Наименование: ГЕПТРАЛ® , Abbott Lab.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — натуральная аминокислота, которая присутствует практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин прежде всего воздействует как коэнзим и донор метильной группы во многих реакциях трансметилирования, что считается важным метаболическим процессом у человека и у животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) адеметионина также считается важным метаболическим процессом при построении фосфолипидной мембраны клеток и играет роль в текучести мембран.
Адеметионин способен проникать через ГЭБ. Высокие концентрации адеметионина влияют на процессы трансметилирования, являющиеся очень важными в мозговой ткани благодаря влиянию на метаболизм катехоламинов (допамин, адреналин, норадреналин), индоламинов (серотонин, мелатонин) и гистамина.
Адеметионин считается предшественником в образовании физиологических сульфурированных соединений (цистеин, таурин, глутатион, коэнзим А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, мощнейший антиоксидант, считается важным компонентом для печеночной детоксикации. Адеметионин увеличивет уровень глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза.
Фолиевая кислота и витамин В12 — эссенциальные конутриенты в процессах метаболизма и восстановления адеметионина.
Фармакокинетика. Абсорбция. У человека после в/в введения фармакокинетический профиль адеметионина считается биэкспоненциальным с быстрой фазой распределения в тканях и клиренсом с T½ около 1,5 ч. Абсорбция при в/м введении — 96%, Cmax достигается через 45 мин после применения. После приема внутрь кишечно-растворимых таблеток адеметионина (400–1000 мг) достигаемые Cmax являются дозозависимыми и составляют 0,5–1 мг/л через 3–5 ч. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин используется между приемами пищи. Плазменные концентрации снижаются до исходных значений в течение 24 ч.
Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/ массы тела для доз адеметионина 100 и 500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤5%.
Метаболизм. Процесс метаболизма адеметионина считается циклическим и называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимая метилаза использует адеметионин как субстрат для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизируется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
Выведение. В исследованиях клиренса веществ, меченых радиоактивной меткой, при пероральном использовании радиоактивно меченного (метил14С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение с мочой радиоактивного вещества составляло 15,5±1,5% через 48 ч, выведение с калом — 23,5±3,5% через 72 ч, при этом в устойчивых пулах оставалось инкорпорированным около 60% вещества.
Состав и форма выпуска
табл. кишечно-раств. 400 мг, №20
№ UA/6993/01/01 от 23.08.2012 до 23.08.2017
пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 400 мг фл., с раств. в амп. 5 мл, №5
№ UA/6993/02/01 от 23.08.2012 до 23.08.2017
Показания
внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у заболевших хроническим гепатитом различной этиологии, и цирроз печени; внутрипеченочный холестаз у беременных; депрессивные синдромы.
Применение
лечение зачастую начинают с парентерального введения лекарства с последующим применением лекарства в форме таблеток, или сразу с применения таблеток. Суточную дозу таблеток возможно распределить на 2–3 приема. Готовить р-р для инъекций надлежит непосредственно перед применением.
Начальная терапия: в/в или в/м — рекомендованная дозировка составляет 5–12 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная дозировка составляет 400 мг/сут, общая суточная дозировка не должна превышать 800 мг. Продолжительность начальной парентеральной терапии составляет 15–20 дней при лечении депрессивных синдромов и 2 нед при лечении заболеваний печени.
Перорально (внутрь): для приема внутрь надлежит использовать препарат Гептрал в форме таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Рекомендованная дозировка составляет 10–25 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная дозировка составляет 800 мг/сут (2 таблетки), общая суточная дозировка не должна превышать 1600 мг (4 таблетки).
Поддерживающая терапия: использовать внутрь по 2–4 таблетки в сутки (800–1600 мг/сут).
Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.
Лиофилизированный порошок растворить в специальном растворителе, который прилагается, непосредственно перед применением. Препарат возможно вводить в виде в/м или в/в инъекций. В/в введение проводят очень медленно. Неиспользованную часть р-ра нужно выбросить.
Адеметионин не надлежит смешивать со щелочными р-рами или с р-рами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет другой цвет, кроме от белого до желтоватого (из-за наличия трещин во флаконе или из-за воздействия повышенной температуры), нужно воздержаться от его применения.
Пациенты приклонного возраста. На основании имеющегося клинического опыта не выявлено отличий в реакциях на лечение между пациентами приклонного и более молодого возраста. Лечение пациентов приклонного возраста предлогается начинать с минимальной рекомендованной дозировки, учитывая снижение печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и использование других лекарственных средств.
Противопоказания
генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистеинурию и/или гипергомоцистеинемию (в частности недостаточность цистатионин бетасинтазы, дефект метаболизма витамина В12).
Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту лекарства.
Побочные эффекты
в ходе клинических исследований. Использование адеметионина изучалось в контролируемых и открытых исследованиях в течении 2 лет с участием 2434 пациентов, 1983 из которых применяли адеметионин при заболеваниях печени и 817 — при депрессии.
По данным 22 проведенных клинических исследований лечения адеметионином с участием 1667 пациентов, побочные реакции отмечали только у 121 из них (7,2% общего количества пациентов), всего зафиксировано 188 побочных реакций. Наиболее часто сообщалось о тошноте, боли в животе, диарее. Не всегда было вероятно установить причинную связь побочных явлений с препаратом.
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей.
Психические расстройства: спутанность сознания, бессонница.
Неврологические расстройства: головокружение, головная боль, парестезии.
Кардиальные нарушения: сердечно-сосудистые расстройства.
Сосудистые расстройства: приливы, поверхностный флебит.
Желудочно-кишечные расстройства: вздутие живота, боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, эзофагит, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота.
Расстройства гепатобилиарной системы: печеночная колика, цирроз печени.
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз, зуд, кожные реакции.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, мышечные судороги.
Общие расстройства и место введения: астения, озноб, реакции в месте введения, гриппоподобные симптомы, слабость, периферические отеки, гипертермия.
При постмаркетинговом использовании
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактоидные или анафилактические реакции (в частности приливы, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения АД (гипотензия, АГ) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия)).
Психические расстройства: тревога.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек гортани.
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции в месте введения (очень редко — с некрозом кожи), ангионевротический отек, аллергические кожные реакции (в частности сыпь, зуд, крапивница, эритема).
Редко сообщалось о суицидальных мыслях/поведении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Особые указания
поскольку недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты может привести к снижению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевание печени, беременность или возможность развития витаминной недостаточности из-за других заболеваний или образа питания, такого как вегетарианство) нужно регулярно проводить анализ крови для определения плазменных уровней этих веществ. Если выявлена недостаточность, предлогается лечение витамином В12 и/или фолиевой кислотой до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска предлогается использование витамина В12 и/или фолиевой кислоты согласно инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Адеметионин не предлогается для применения у пациентов с биполярными психозами. Сообщалось о пациентах, у которых отмечен переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.
Эффективность применения адеметионина для лечения депрессии продемонстрирована в краткосрочных клинических исследованиях (3–6 нед). Эффективность применения адеметионина длительностью более 6 нед для лечения депрессии неизвестна. Пациентов надлежит предупредить о необходимости информирования врача, если во время терапии адеметионином симптомы их заболевания (депрессии) не проходят или увеличивается их выраженность. Пациенты с депрессией зачастую находятся в группе повышенного риска по совершению суицида или других серьезных поступков, поэтому им требуются тщательное наблюдение и постоянная психиатрическая помощь во время лечения адеметионином с целью контроля эффективности лечения.
Сообщалось о кратковременном появлении или усилении чувства тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости. В некоторых случаях чувство тревоги исчезало после снижения дозировки либо прекращения терапии.
Воздействие на иммунологический анализ гомоцистеина. Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на увеличенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам предлогается использовать неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.
Надлежит контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, применяющих таблетки адеметионина.
Почечная недостаточность. Соответствующих исследований не проводилось, поэтому у таких пациентов адеметионин используют с осторожностью.
Самоубийство/суицидальные мысли. Депрессия связана с повышенным риском появления суицидальных мыслей, суицидального поведения и самоубийства (самоубийство или связанные с ним события). Риск сохраняется до наступления ремиссии при лечении депрессии. Существенного улучшения могут не отмечать в течение первых недель лечения или в течение нескольких недель после начального курса терапии, поэтому пациентам с депрессией нужно тщательное наблюдение, пока не будет выявлено улучшение состояния.
Другие психические заболевания, при которых используют данный препарат, также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, такие заболевания могут быть обусловлены тяжелым депрессивным расстройством. При лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством надлежит соблюдать особую осторожность и использовать такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с иными психическими заболеваниями.
Период беременности и кормления грудью. Использование высоких доз адеметионина в ІІІ триместр беременности не вызывало каких-либо побочных реакций. Адеметионин в І и ІІ триместр беременности надлежит использовать только после тщательной оценки врачом соотношения польза для матери/риск для плода.
В период кормления грудью адеметионин используют только тогда, когда польза от его применения превышает риск для младенца.
Дети. Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.
Воздействие на возможность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. У некоторых пациентов в течении терапии адеметионином может возникать головокружение. В таких случаях надлежит воздержаться от управления транспортными средствами или работы с иными механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.
Взаимодействия
сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, применявшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя роль адеметионина в данном случае разрешается теоретически, надлежит с осторожностью использовать адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), лекарствами и растительными средствами, содержащими триптофан.
Несовместимость. Адеметионин (р-р для инъекций) не надлежит смешивать со щелочными р-рами и р-рами, содержащими ионы кальция.
Передозировка
редко сообщалось о случаях передозировки адеметионина. При передозировке предлогается наблюдение за состоянием пациента и использование симптоматического лечения в случае необходимости.
Условия хранения
при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Приготовленный р-р возможно хранить в течение 3 ч при температуре не выше 25°С.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.
PR-UA-HEP-21(10/14)
