Наименование: Кивекса (Kivexa)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, удлиненной формы, двояковыпуклая; на одной стороне — гравировка «GS FC2», другая сторона — гладкая.
1 таб. абакавира сульфат 702 мг, что соответствует содержанию абакавира 600 мг.
ламивудин 300 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрий (тип А), магния стеарат.
Состав оболочки: опадрай оранжевый YS-1-13065-А (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, краситель закатно-желтый алюминиевый лак (Е110, СI 15985)).
Клинико-фармакологическая группа
Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Комбинированный противовирусный продукт. Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин в последствиидовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) являются субстратом и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие продуктов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных больных принимали абакавир (300 мг 2 каждый день и 1 раз за 24 ч до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного T1/2 карбовира-ТФ в равновесном состоянии составляет 20.6 ч. При этом среднее геометрическое T1/2 абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2.6 ч. При приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/ фармакокинетические показатели в равновесном состоянии были такими же как при приеме абакавира в дозе 300 мг 2 в перекрестном клиническом исследовании у 27 ВИЧ-инфицированных больных. Внутриклеточное содержание карбовир-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/ по сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 (увеличение AUC24, ss на 32 %, Cssmax — на 99%). У больных, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз/ каждый день, терминальный внутриклеточный T1/2 ламивудина-ТФ увеличился с 16 ч до 19 ч, а T1/2 ламивудина из плазмы увеличился с 5 ч до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз/ на протяжении 7 дней, по сравнению с приемом ламивудина в дозе 150 мг 2 на протяжении 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC24, ss и Cssmax для внутриклеточной концентрации ламивудин-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако минимальные значения при приеме ламивудина 300 мг 1 раз/ были ниже, чем при приеме ламивудина 150 мг 2 Вариабельность концентрации метаболитов ламивудина внутри клетки выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз/ каждый день (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме продуктов 1 раз/ каждый день былтакже подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA 30021).
Ламивудин проявляет синергизм с зидовудином, эффективно подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир проявляет синергизм в комбинации с ампренавиром, невирапином и зидовудином и действует аддитивно при комбинации с диданозином, зальцитабином, ставудином и ламивудином.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных больных, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне М184 V значительно снижается восприимчивость к ламивудину и сокращается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro также показано, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию продукта при возникновении у них вв последствиидствии резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.
Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro. Они характеризуются особыми генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов (IC50) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной восприимчивостью к ламивудину, зальцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют восприимчивость к зидовудину и ставудину.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными продуктами других классов, например, ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной восприимчивостью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) было неэффективно. Клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, скорее всего также устойчивы к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов ОТ. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.
Фармакокинетика
Кивекса в форме таблеток биоэквивалентна абакавиру и ламивудину, применяемых в качестве монопродуктов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентиости, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) единоразово принимали продукт Кивекса (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или Кивекса в последствии приема пищи, содержащей большое количество жиров.
При приеме натощак не было выявлено значимых различий в степени всасывания (AUC и Cmax) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом продукта Кивекса натощак или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что продукт можно принимать независимо от приема пищи.
Всасывание
Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются в последствии приема внутрь, Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83 % и 80 — 85 % соответственно. Среднее Tmax в сыворотке составляет в пределах 1.5 ч и 1 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После единоразового приема внутрь 600 мг абакавира средняя Cmax в плазме крови составляет 4.26 мкг/мл, а средняя AUC∞ — 11.95 мкг х ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина в дозе 300 мг 1 раз/ на протяжении 7 дней средняя Cssmax составляет 2.04 мкг/мл, а средняя AUC24 – 8.87 мкг х ч/мл.
Распределение
Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0.8 и 1.3 л/кг соответственно. In vitro изучение связывания с белками плазмы показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (в пределах 49%) связывается с белками плазмы человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными продуктами за счет вытеснения из связи с белками плазмы.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в ЦНС и в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что соотношение AUC для СМЖ и плазмы составляет от 30% до 44% от значения AUC для плазмы. Cmax абакавира в СМЖ при приеме продукта в дозе 600 мг 2 в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0.08 мкг/мл или 0.26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке спустя 2 ч и 4 ч в последствии приема вещества вовнутрь составляет примерно 0.12. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, также как и клиническое значение этого свойства до настоящего времени не установлены.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется главным образом в печени. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5′- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5′-глюкуронида, составляющего в пределах 66% от общей введенной дозы продукта. Указанные метаболиты выводятся с мочой.
Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, т.к. в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы продукта.
Выведение
Средний T1/2 абакавира составляет примерно 1.5 ч. После многократного перорального приема абакавира (300 мг 2) не наблюдается значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с в последствиидующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче обнаруживается примерно 83% принятой дозы абакавира в неизмененном виде и в виде метаболитов. Остальная часть выводится с калом.
T1/2 ламивудина составляет от 5-7 ч. Средний общий клиренс ламивудина равен примерно 0.32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном использовании продуктов. Фармакокинетика абакавира изучалась у больных с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира примерно увеличилась в 1.89 раза, а T1/2 — в 1.58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов продукта не изменялась. Однако скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась.
Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени необходимо уменьшить суточную дозу абакавира. Для лечения таких больных надлежит использовать продукт, содержащий только абакавир (Зиаген). Исследований фармакокинетики абакавира у больных с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени не проводилось. Предполагается, что у таких больных концентрация абакавира в плазме является вариабельной и в большинстве случаев повышенной. В связи с этим, применение продукта Кивекса противопоказано у больных с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.
Данные, полученные при использовании ламивудина у больных с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей продукта при нарушении функции печени не происходит.
Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном использовании продуктов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у больных с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у больных с нарушением функции почек концентрация (AUC) ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы пациентам с КК менее 50 мл/мин надлежит назначать монопродукт ламивудина (Эпивир).
Показания к применению продукта
инфекция, вызванная ВИЧ, в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и подростков старше 12 лет.
Режим дозирования
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Таблетки продукта Кивекса можно принимать независимо от приема пищи.
Комбинированные продукты с фиксированными дозами ингредиентов не надлежит использовать, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при КК менее 50 мл/мин, также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема продукта Кивекса или при надобности коррекции дозы надлежит назначать в качестве монопродуктов абакавир (Зиаген) или ламивудин (Эпивир). В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных продуктов.
Препарат назначают взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше с массой тела более 40 кг по 1 таблетки 1 раз/ каждый день.
В то время как у больных с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина обязана быть снижена пропорционально снижению КК. В связи с этим не рекомендуется использовать продукт Кивекса при КК менее 50 мл/мин у данной категории больных.
Пациентам с нарушением функции печени легкой степени необходимо уменьшение суточной дозы абакавира. В связи с отсутствием возможности уменьшения дозы при использовании продукта Кивекса, надлежит использовать продукт, содержащий только абакавир. Препарат Кивекса противопоказан пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.
При лечении больных пожилого возраста надлежит учитывать повышенную частоту нарушений функций печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, также применение других лекарственных продуктов. Фармакокинетика абакавира и ламивудина у больных старше 65 лет не изучена.
В связи с невозможностью коррекции дозы при использовании таблеток, содержащих комбинацию активных веществ с фиксированными дозировками, продукт Кивекса не надлежит назначать взрослым и подросткам с массой тела менее 40 кг.
Побочное действие
Поскольку Кивекса является комбинированным продуктом, возможно проявление побочных эффектов, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже побочных эффектов остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного продукта, одновременным применением других лекарственных продуктов (для лечения ВИЧ-инфекции), или они являются проявлением основного заболевания.
Гипервосприимчивость к абакавиру
В клинических исследованиях, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% больных, принимавших абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях приводила к летальному исходу. Данная реакция характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении; почти во всех случаях наблюдается увеличение температуры тела и/или появление сыпи (обычно макуло-папулезной или уртикарной). Однако отмечены случаи возникновения реакции гиперчувствительности, не сопровождавшейся появлением сыпи и увеличением температуры тела. Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время во время лечения абакавиром, однако обычно они появляются на протяжении первых 6 недель с момента начала приема продукта (средний показатель составляет 11 дней). Ниже перечислены симптомы реакции гиперчувствительности.
Дерматологические реакции: ≥ 10% — сыпь (обычно пятнисто-папулезная или уртикарная).
Со стороны пищеварительной системы: ≥ 10% — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, увеличение показателей функциональных проб печени; возможно — изъязвление слизистой оболочки полости рта, печеночная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: ≥ 10% — одышка, кашель; возможно — боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥ 10% — головная боль; возможно — парестезии.
Со стороны системы кроветворения: лимфопения.
Со стороны костно-мышечной системы: ≥ 10% — миалгия; не часто — миолиз, артралгия, увеличение уровня КФК.
Со стороны мочевыделительной системы: увеличение уровня креатинина, почечная недостаточность
Прочие: ≥ 10% — увеличение температуры, чувство усталости, недомогание; возможно — отек, лимфаденопатия, понижение АД, конъюнктивит, анафилаксия.
Пациенты с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за болезнь органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит, респираторную вирусную инфекцию), гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других продуктов. Продолжение приема продукта Кивекса при развитии реакции гиперчувствительности, также как возобновление его приема в последствии стихания симптомов, чревато тяжелыми в последствиидствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение продукта Кивекса или прочих веществ, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир), строго противопоказано.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать продукт Кивекса, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене продукта Кивекса они обычно подвергаются обратному развитию.
Возобновление приема продукта Кивекса пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции на протяжении нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотензией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, должен навсегда отказаться от применения продукта Кивекса и прочих веществ, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир).
Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии продуктом в последствии его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны ЖКТ или дыхательной системы).
В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема продукта Кивекса пациентами, у которых до отмены продукта не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности.
Побочные эффекты абакавира или ламивудина
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), менее часто (> 1/1000, < 1/100), не часто (> 1/10 000, < 1/1000), очень не часто (< 1/10 000).
Многие из представленных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, увеличение температуры, апатия, сыпь) часто возникают у больных с гипервосприимчивостью к абакавиру. Поэтому больных с любым из этих симптомов надлежит тщательно обследовать с целью исключения реакции гиперчувствительности. Если прием продукта Кивекса был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и потом было принято решение о возобновлении приема абакавира, его надлежит начинать только под непосредственным наблюдением врача.
У некоторых больных, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение/накопление жира в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных продуктов. Отмечались случаи лактацидоза.
Противопоказания к применению продукта
нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени;
возраст менее 12 лет (отсутствие возможности коррекции дозы);
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
Беременность и лактация
Безопасность применения продукта Кивекса у беременных женщин не установлена. Вопрос о назначении продукта при беременности можно рассматривать только в том случае, если потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. Препарат надлежит использовать в соответствии с текущими рекомендациями по проведению антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить малыша грудью во избежание передачи вируса ребенку с грудным молоком.
Ламивудин выделяется с молоком в концентрации, близкой к концентрации в сыворотке крови. Предполагается, что абакавир также выделяется с грудным молоком, хотя это не подтверждено.
Особые указания
Реакция гиперчувствительности к абакавиру
Факторы риска. В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA 106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 продукты абакавира не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемой реакции гиперчувствительности с 7.8% (66 больных из 847) до 3.4% (27 больных из 803) (р<0.0001), также частоту развития реакции гиперчувствительности, подтвержденной кожно-апликационной пробой с 2.7% (23 больных из 842) до 0.0% (0 больных из 802) (р<0.0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что реакция гиперчувствительности к абакавиру развивается у больных-носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61% по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакции гиперчувствительности составляет 0-4%).
Клиницистам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных больных, которым ранее не назначались продукты, содержащие абакавир.
Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повторным назначением продукта, содержащего абакавир, пациентам с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносившим терапию продуктом, содержащим абакавир.
Применение продуктов абакавира не рекомендуется у таких больных и должно рассматриваться только в исключительных случаях при тщательном медицинском наблюдении, когда потенциальная польза превышает риск использования продукта. Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования продуктов, содержащих абакавир, у всех больных. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.
Клиническая картина. Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства больных отмечается появление лихорадки и/или сыпи. К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся: слабость, недомогание, симптомы поражения ЖКТ (такие как: тошнота, рвота, диарея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как: одышка, боль в горле, кашель), также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, однако, как правило, появляются на протяжении первых 6 недель приема продукта. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случае подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.
Некоторые пациенты с гипервосприимчивостью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные продукты. В связи с этим, реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) прием продукта. Это влекло за собой развитие более тяжелой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, необходимо учитывать возможность развития такой реакции и исключить ее у больных, имеющих симптомы этих заболеваний. Если исключить наличие реакции гиперчувствительности невозможно, то возобновлять прием продукта Кивекса или любого другого лекарственного продукта, содержащего абакавир (Зиаген, Тризивир), не надлежит.
Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и обычно исчезали в последствии прекращения приема абакавира.
Возобновление приема абакавира в последствии реакции гиперчувствительности на протяжении нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжелый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением АД (вплоть до летального исхода). Пациенты, у которых возникла такая реакция гиперчувствительности, должны прекратить и никогда не возобновлять прием продукта Кивекса, также любых других лекарственных продуктов, содержащих абакавир (Зиаген, Тризивир).
Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности в последствии возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности в последствии возобновления приема продукта пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было.
Лечение. Пациенты, вне зависимости от HLA-B*5701-статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности надлежит немедленно прекратить прием продукта Кивекса. Никогда не надлежит возобновлять лечение продуктом Кивекса и другими лекарственными продуктами, содержащими абакавир (такими как Зиаген, Тризивир), в последствии возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления на протяжении нескольких часов в последствии возобновления приема продукта выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к летальному исходу.
Для профилактики отсроченного выявления и снижения риска развития гиперчувствительности, угрожающей жизни, надлежит полностью прекратить прием продукта Кивекса при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других заболеваний (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных продуктов). Не надлежит возобновлять лечение продуктом Кивекса и другими лекарственными продуктами, содержащими абакавир (такими как Зиаген, Тризивир), даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных продуктов.
Предупреждающая карта с информацией для больных о реакции гиперчувствительности находится в пачке.
Особые указания по лечению в последствии перерыва в терапии продуктом Кивекса. В случае прекращения лечения, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, продуктом Кивекса, перед возобновлением приема продукта надлежит тщательно изучить причину отказа от применения продукта и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не надлежит возобновлять прием продукта Кивекса и других лекарственных продуктов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир), при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.
Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром в последствии его отмены в связи с появлением какого-или одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном использовании абакавира, возобновление терапии продуктом Кивекса или другим продуктом, содержащим абакавир (таким как Зиаген, Тризивир) у этих больных не рекомендуется.
Реакция гиперчувствительности отмечалась, хотя и крайне не часто, даже при возобновлении лечения данным продуктом больных, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались, и перерыв в приеме содержащего абакавир продукта был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема продукта возможно, однако пациенту требуется обеспечение быстрого доступа к медицинской помощи.
Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повторным назначением продукта, содержащего абакавир, у больных с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию продуктом, содержащим абакавир.
Повторное назначение продукта, содержащего абакавир, пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза терапии превышает возможный риск.
Врач, назначающий продукт, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объеме:
пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающих жизни осложнений или смерти, также о повышенном риске реакции гиперчувствительности и носителей аллеля HLA-B*5701;
пациента необходимо предупредить о том, что даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701 может развиться реакция гиперчувствительности; таким образом, при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, все пациенты должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу;
пациенты с гипервосприимчивостью к абакавиру никогда не должны принимать продукт Кивекса и другие лекарственные продукты, содержащие абакавир (такие как Зиаген, Тризивир) вне зависимости от HLA-B*5701-статуса;
во избежание риска возобновления приема продукта пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу, назначившему данный продукт;
пациенты, прекратившие прием продукта Кивекса по какой-или причине (например, в связи с развитием побочных эффектов) перед возобновлением приема продукта должны проконсультироваться со своим лечащим врачом;
каждый пациент должен ознакомиться с Предупреждающей карточкой, прилагающейся к продукту. Пациентам надлежит напомнить, что они должны всегда иметь при себе Предупреждающую карточку, прилагающуюся к продукту.
Лактацидоз, гепатомегалия и жировал дистрофия печени
При использовании антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в т.ч. абакавира и ламивудина), принимаемых как по отдельности, так и в комбинации, было отмечено развитие лактацидоза, гепатомегалии и тяжелой жировой дистрофии печени, включая случаи, закончившиеся летальным исходом. Подобные реакции отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактацидоза являются: общая слабость, анорексия, внезапное беспричинное снижение массы тела, симптомы поражения органов дыхания (одышка, учащенное дыхание) и ЖКТ. Следует соблюдать осторожность при назначении продукта Кивекса всем пациентам, особо при наличии факторов риска поражения печени. Прием продукта надлежит прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения уровня аминотрансфераз).
Липодистрофия
У некоторых больных, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/накопление жира в организме, увеличение количества жира на задней поверхности шеи и спины («горб буйвола»), уменьшение количества периферических жировых отложений, исхудание лица, увеличение молочных желез, увеличение уровня глюкозы и уровня липидов в сыворотке.
Липодистрофия может развиваться при приеме любых продуктов из класса ингибиторов протеазы или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных продуктов указанных классов неодинаков.
Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, возможно, взаимопотенцирующую роль играют наличие ВИЧ инфекции, пожилой возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии.
Во время клинического обследования надлежит обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Необходимо внимательно следить за уровнем липидов в сыворотке и уровнем глюкозы крови. При надобности проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена.
Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В
Клинические исследования и постмаркетинговые данные об использовании ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых больных с сопутствующим вирусным гепатитом В могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита в последствии прекращения приема ламивудина.
Прекращение приема ламивудина может иметь более тяжелые в последствиидствия у больных с декомпенсированным поражением печени. Поэтому у больных с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене продукта Кивекса надлежит контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень репликации вируса гепатита В.
Синдром восстановления иммунитета
При наличии у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (APT), проведение такой терапии может привести к усилению симптомов оппортунистических инфекций или другим тяжелым в последствиидствиям.
Обычно эти реакции возникают на протяжении первых недель или месяцев в последствии начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония,
вызванная Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при надобности, лечения.
Оппортунистические инфекции
Применение продукта Кивекса или других антиретровирусных продуктов, не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.
Передача инфекции
Современная антиретровирусная терапия, в том числе продуктом Кивекса, не препятствует передаче ВИЧ при половых контактах или контакте с инфицированной кровью. Следует помнить о надобности соблюдения соответствующих мер безопасности.
Инфаркт миокарда
В результате проспективного, наблюдательного, эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, на протяжении 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, спонсируемых компанией ГлаксоСмитКляйн, не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда. Тем не менее, с осторожностью надлежит назначать антиретровирусную терапию, включая продукты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимализации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).
Передозировка
Симптомы острой передозировки абакавира и ламивудина соответствуют побочным реакциям данных активных веществ.
Лечение: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью выявления симптомов токсического действия продукта). При надобности проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ (хотя исследований с целью изучения значения гемодиализа при передозировке продукта не проводилось). В настоящее время неизвестно, способствует ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира.
Лекарственное взаимодействие
Спектр лекарственного взаимодействия продукта Кивекса обусловлен характером взаимодействия абакавира и ламивудина; в настоящее время не выявлено клинически значимого взаимодействия данных активных веществ.
Абакавир и ламивудин некординально метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 (например, CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия продукта с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных изоферментов данной системы, мала.
Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низка, т.к. он мало метаболизируется, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится, главным образом, посредством активной органической катионной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными препаратами, особо в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения продуктов.
Лекарственное взаимодействие, обусловленное абакавиром
Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира примерно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не дает воздействия на метаболизм этанола.
В исследовании фармакокинетики продуктов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг 2) и метадона отмечалось уменьшение Cmax абакавира на 35% и уменьшение Tmax на 1 ч, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22%. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства больных, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные ламивудином
Прием триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает увеличение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением больных с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не дает воздействия на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Совместное применение ламивудина с более повышенными дозами ко-тримоксазола, использующегося для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено.
При одновременном приеме ламивудин способен подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Поэтому не рекомендуется назначать продукт Кивекса в сочетании с зальцитабином.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности — 3 года.
Перед применением медикамента «Кивекса (Kivexa)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Кивекса (Kivexa)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
