Наименование: КЛАЦИД В.В., Abbott Lab.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное воздействие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат оказывает высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) кларитромицина зачастую в 2 раза ниже, чем МИК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Воздействует бактерицидно против H. pylori, активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, непродуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.
Микробиология
Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов следующих микроорганизмов.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин- и оксациллинрезистентых штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.
Helicobacter: H. pylori.
Кларитромицин активен in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, но клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Кларитромицин оказывает бактерицидное воздействие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека считается микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее, чем у материнской субстанции, за исключением Н. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический результат против Н. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.
Фармакокинетика
Кларитромицин и его основной активный 14-ОН-метаболит нормально распределяются по всем тканям и жидким средам организма. Концентрация в тканях, в основном, в несколько раз выше, чем в плазме крови. Cmax регистрировалась в печени и легких. Ниже приведены примеры значений концентрации в тканях и в плазме крови:
Концентрация (после введения 250 мг через каждые 12 ч)
Cmax кларитромицина составляют 5,16–9,4 мкг/мл после инфузии 500 и 1000 мг кларитромицина в течение 1 ч соответственно. Cmax 14-ОН-кларитромицина составляют 0,66 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1,06 мкг/мл после введения 1000 мг кларитромицина.
Т½ кларитромицина зависит от дозировки лекарства и составляет 3,8–4,5 ч. Т½ 14-ОН-кларитромицина составляет 7,3 ч (при введении 500 мг) и 9,3 ч (при введении 1000 мг).
В равновесном состоянии AUC с повышением дозировки изменялись непропорционально, то имеется отмечали нелинейную зависимость значений AUC 22,29–53,26ч·мкг/мл при введении доз 500–1000 мг за 1 ч соответственно. Значения AUC 14-ОН-кларитромицина находились в пределах 8,16–14,76 ч·мкг/мл.
Состав и форма выпуска
пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 500 мг фл., №1
Прочие ингредиенты: кислота лактобионовая, натрия гидроксид.
№ UA/2920/02/01 от 30.08.2011 до 30.08.2016
Показания
лечение при инфекциях, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, при необходимости применения парентеральной терапии:
- инфекции верхних дыхательных путей;
- инфекции нижних дыхательных путей;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare, локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii, например у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Применение
для пациентов в возрасте ≥18 лет средняя дозировка составляет 500 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в виде в/в длительной (в течение 60 мин) инфузии после разведения лекарства в необходимом инфузионном р-ре.
Клацид В.В. не используют для болюсного или в/м введения
Использование у пациентов с микобактериальной инфекцией
Больным с локализованными и диссеминированными микобактериальными инфекциями, вызванными M. avium, M. Intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii, рекомендованная дозировка кларитромицина для взрослых составляет 1 г/сут в виде 2 инфузий.
Лечение продолжают в течение 2–5 дней в зависимости от тяжести состояния больного, а затем по возможности переходят на пероральный прием лекарства.
Использование у пациентов с почечной недостаточностью: у лиц с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу кларитромицина надлежит понизить до половины обычной рекомендованной дозировки.
Приготовление инфузионного р-ра
1. Подготовить начальный р-р Клацида В.В. для в/в введения, добавляя 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 500 мг кларитромицина. Использовать только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут привести к образованию осадка. Не использовать растворители, содержащие консерванты или неорганические соли. Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 ч при хранении при температуре 5 °С и 24 ч — при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения разведенный препарат надлежит сразу же использовать. Если он не будет использован срочно, надлежит обеспечить его хранение в асептических условиях, зачастую не дольше 24 ч при температуре 2–8 °С.
2. Перед введением начальный р-р Клацида В.В. (500 мг в 10 мл воды для инъекций) нужно развести минимум в 250 мл одного из следующих растворителей: 5% р-р глюкозы в лактатном р-ре Рингера, 5% р-р глюкозы, лактатный р-р Рингера, 5% р-р глюкозы в 0,3% р-ре натрия хлорида, Нормосол-М в 5% р-ре глюкозы, Нормосол-R в 5% р-ре глюкозы, 5% р-р глюкозы в 0,45% р-ре натрия хлорида и 0,9% р-р натрия хлорида.
Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 ч при хранении при температуре 5 °С и 6 ч — при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения приготовленный р-р надлежит сразу же использовать. Если р-р не будет использован срочно, требуется обеспечить его хранение в асептических условиях, зачастую не дольше 24 ч при температуре 2–8 °С.
Никакие лекарственные средства или реагенты запрещено добавлять к инфузионному р-ру Клацида В.В., пока не будет определено их воздействие на химическую и физическую стабильность р-ра антибиотика.
Противопоказания
повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к любым вспомогательным компонентам лекарства.
Одновременное использование кларитромицина и какого-либо из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала Q–T и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes)), алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), в значительной степени метаболизирующиеся CYP 3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска появления миопатии, включая рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное использование кларитромицина и перорального мидазолама (см.ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Удлинение интервала Q–T или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гипокалиемия (риск удлинения интервала Q–T).
Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
Одновременное использование кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP 3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
самыми частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции зачастую незначительно выражены и сопоставимы с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых были или отсутствовали микобактериальные инфекции.
Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом использовании различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе порошка лиофилизированного. Побочные реакции, вероятно, связанные с кларитромицином, распределены посистемам органов и по частоте появления: >10% — очень часто, 1–10% — часто, 0,1–1% — нечасто и с неизвестной частотой* (побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом наблюдении; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.
Инфекции и инвазии: нечасто — целлюлит1, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой — псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4; с неизвестной частотой — агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой — анафилактические реакции.
Нарушения со сороны метаболизма и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой — гипогликемия.
Нарушения со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, нервозность3, вскрикивание3; с неизвестной частотой — психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечасто — потеря сознания1, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой — судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой — потеря слуха.
Кардиальные нарушения: нечасто — остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала Q–T, экстрасистолы1, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой — пируэтная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), желудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: часто — вазодилатация1; с неизвестной частотой — кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто — эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто — холестаз4, гепатит4, повышение уровня АлАТ, АсАТ, ГГТ4; с неизвестной частотой — печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, гипергидроз; нечасто — буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3; с неизвестной частотой — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна — Геноха.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2; с неизвестной частотой — рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — повышение креатинина в крови1, повышение мочевины в крови1; с неизвестной частотой — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и в месте введения (при инфузионном введении кларитромицина): очень часто — флебит в месте введения1; часто — боль или воспаление в месте введения1, боль при пальпации; нечасто — недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4.
Лабораторные исследования: нечасто — изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня ЩФ в крови4, повышение уровня ЛДГ в крови4; с неизвестной частотой — повышение международного нормализованного отношения (МНО), увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.
*Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно пациентами неустановленной популяции. Не всегда вероятно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом лекарства. Общий опыт применения кларитромицина составляет >1 млрд пациенто-дней.
1,2,3,4О данных побочных реакциях сообщалось только при использовании лекарства в форме: 1порошка лиофилизированного для приготовления р-ра для инфузий, 2таблеток пролонгированного действия, 3суспензии, 4таблеток немедленного высвобождения.
В течении клинических исследований пероральных форм кларитромицина также сообщалось о парестезии, артралгии, ангионевротическом отеке.
Были очень редкие сообщения об увеите, главным образом у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.
Пациенты с нарушением со стороны иммунной системы. У заболевших СПИДом и других пациентов с нарушением функции иммунной системы, применявших кларитромицин в высоких дозах дольше, чем предлогается для лечения микобактериальных инфекций, не всегда возможно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарства, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.
У взрослых заболевших, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АлАТ и АсАТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2–3% пациентов отмечали значительное повышение уровней АлАТ и АсАТ и значительное уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов выявляли повышение содержания мочевины в крови.
Особые указания
кларитромицин не надлежит назначать в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместр беременности.
Перед применением предлогается проводить кожную пробу на переносимость.
Длительное или повторное использование антибиотика может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции надлежит прекратить использование кларитромицина и начать соответствующую терапию.
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
При использовании кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая увеличенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелым и зачастую обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая как правило была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Нужно срочно прекратить использование кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.
О развитии диареи от легкой степени до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Надлежит всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, нужно тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 мес после применения антибактериальных препаратов.
Сообщалось об увеличении выраженности симптомов myasthenia gravis у пациентов, получающих кларитромицин.
Препарат выделяется печенью и почками. Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у пациентов с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при сочетанном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Если одновременное использование колхицина и кларитромицина считается необходимым, надлежит наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина нужно понизить для всех пациентов, получающих одновременно колхицин и кларитромицин. Одновременное использование кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
С осторожностью нужно использовать одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, в частности триазолам, в/в мидазолам (см.ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за риска удлинения интервала Q–T надлежит с осторожностью использовать кларитромицин у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 уд./мин) или вместе с иными лекарствами, ассоциирующимися с удлинением интервала Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Кларитромицин запрещено использовать пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала Q–T или с наличием в анамнезе желудочковой сердечной аритмии (см.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пневмония. Поскольку вероятно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения при негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин надлежит использовать в комбинации с иными соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным кмакролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно использовать бета-лактамные антибиотики (в частности аллергия), в роли препаратов первого выбора возможно использовать другие антибиотики, в частности клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, в частности инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда запрещено использовать пенициллины.
При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна — Геноха, терапию кларитромицином надлежит срочно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.
Кларитромицин нужно использовать с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Надлежит обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и иными макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Комбинированное использование кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При одновременном использовании с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон кларитромицин может ингибировать энзим CYP 3A, что может вызвать гипогликемию. Предлогается тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты. При сочетанном использовании кларитромицина с варфарином существует риск появления серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО и протромбинового времени. Пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Комбинированное использование кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP 3A4, и одновременное использование с кларитромицином увеличивет их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивет риск появления миопатии, включая рабдомиолиз. Были сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном использовании кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином нужно прекратить во время курса лечения.
Надлежит с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, предлогается назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Вероятно использование статина, не зависящего от метаболизма CYP 3A (в частности флувастатина).
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Клацида В.В. для в/в введения в период беременности и кормления грудью не установлена. Поэтому использование лекарства у этой категории женщин не предлогается без тщательной оценки соотношения польза/риск. Клацид В.В. выделяется в грудное молоко.
Дети. Данных о рекомендациях по режиму дозирования для в/в применения кларитромицина у детей в возрасте до 18 лет недостаточно. См. инструкцию по медицинскому применению лекарства Клацид гран. д/п сусп.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Данные о влиянии отсутствуют. Но надлежит принять во внимание возможность появления побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и других, что может повлиять на скорость психомоторных реакций.
Взаимодействия
кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Использование следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия
Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови отмечали при их сочетанном использовании с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала Q–T и возникновению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечали и при сочетанном использовании астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования свидетельствуют, что одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. Сочетанное использование кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3A (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP 3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP 3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP 3A4). Одновременное использование рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска появления увеита.
Воздействие следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозировки или использование альтернативной терапии.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический результат может быть не достигнут из-за сочетанного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Этравирин. Воздействие кларитромицина ослаблялось этравирином; но концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин проявляет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения MAC надлежит рассмотреть использование альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при одновременном использовании с флуконазолом. Изменение дозировки кларитромицина не требуется.
Ритонавир. Использование ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина увеличивалась на 31%, Cmin — на 182% и AUC — на 77%.
Отмечали полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона снижения дозировки кларитромицина у пациентов с правильной функцией почек не требуется. У лиц с почечной недостаточностью необходима коррекция дозировки: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина нужно понизить на 50%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин — на 75%. Дозировки кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не надлежит использовать одновременно с ритонавиром.
Такую же коррекцию дозировки надлежит проводить у пациентов с нарушением функции почек при использовании ритонавира в роли фармакокинетического усилителя вместе с иными ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Воздействие кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном использовании кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Предлогается проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином надлежит контролировать концентрации этих препаратов в плазме крови.
CYP 3A4-связанные взаимодействия
Одновременное использование кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP 3A, и лекарства, как правило метаболизирующегося CYP 3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический результат и риск появления побочных реакций.
Надлежит соблюдать осторожность при использовании кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами — субстратами CYP 3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (в частности карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Могут понадобиться изменение дозировки, и, по возможности, тщательный мониторинг плазменных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP 3A, у пациентов, у которых одновременно используют кларитромицин.
Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP 3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (в частности варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список неполный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при использовании фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол. Использование кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При использовании только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном использовании омепразола с кларитромицином — 5,7.
Силденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность повышения плазменных концентраций ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалафила и варденафила) при их сочетанном использовании с кларитромицином, что может требовать снижения дозировки ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном использовании с кларитромицином.
Тольтеродин. Тольтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP 2D6). Но у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций тольтеродина. Для таких пациентов понижение дозировки тольтеродина может быть необходимым при его использовании с ингибиторами CYP 3A, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (в частности альпразолам, мидазолам, триазолам). Надлежит избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в использовании мидазолама с кларитромицином надлежит проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозировки.
Надлежит соблюдать те же меры предосторожности при использовании других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при сочетанном использовании кларитромицина и триазолама. Надлежит наблюдать пациента, учитывая способность увеличения выраженности фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин. Колхицин считается субстратом CYP 3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP 3A и Pgp. При одновременном использовании кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP 3A кларитромицином может привести к увеличению экспозиции колхицина. Нужно наблюдать за состоянием пациентов относительно выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина надлежит понизить при одновременном использовании с кларитромицином у пациентов с правильной почечной и печеночной функцией. Одновременное использование кларитромицина иколхицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин. Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном использовании угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, получающих кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых заболевших развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Надлежит тщательно контролировать концентрации дигоксина в плазме крови пациентов при его использовании с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное использование таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого в существенной степени возможно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при использовании суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина у детей не сообщалось. Поскольку кларитромицин при приеме внутрь у взрослых влиял на абсорбцию зидовудина после перорального применения, такого взаимодействия не надлежит ожидать при использовании кларитромицина при в/в введении.
Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP 3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP 3A (в частности фенитоин и вальпроат). Предлогается определение уровней этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном использовании их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир. Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющихся субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в понижении дозировки для пациентов с правильной функцией почек. Дозу кларитромицина нужно понизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% — для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозировки кларитромицина >1000 мг/сут не надлежит использовать вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска развития артериальной гипотензии надлежит с осторожностью использовать кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP 3A4 (в частности верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При использовании итраконазола вместе с кларитромицином пациенты требуют пристального наблюдения для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир. Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Cmax на 187% в сравнении с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались на ≈40% в сравнении с применением только кларитромицина. Нет необходимости вкоррекции доз, если оба лекарственных средства используют одновременно в течении ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при использовании саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир используют вместе с ритонавиром, нужно учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Несовместимость. Для растворения порошка нужно использовать только рекомендованные растворители.
Передозировка
в случае передозировки надлежит прекратить использование кларитромицина и начать соответствующее симптоматическое лечение.
Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина при приеме внутрь может вызвать возникновение симптомов со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились ментальные изменения, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, надлежит устранять с помощью элиминационных мероприятий и симптоматической терапии. Как и в случае с иными макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ значительно влияют на содержание кларитромицина в плазме крови.
Условия хранения
в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.
