Наименование: МЕЗАКАР® таблетки, Кусум
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Как противосудорожное средство Мезакар полезен при парциальных приступах (простых и комплексных) со вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорожных припадках, а также при комбинации указанных типов припадков. Механизм действия карбамазепина выяснен только частично. Карбамазепин нормализирует мембраны слишком возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и понижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Установлено, что главным механизмом действия лекарства считается предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов. Противосудорожное воздействие лекарства как правило обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, тогда как антиманиакальный результат может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина.
При использовании карбамазепина в роли монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечено психотропное воздействие, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, воздействие карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозировки и было или сомнительным, или отрицательным. В ходе других исследований отмечено положительное воздействие карбамазепина на показатели, характеризующие внимание, возможность к обучению и запоминанию.
Как нейротропное средство карбамазепин полезен при некоторых неврологических заболеваниях. Так, в частности, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, препарат надлежит использовать для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции препарат увеличивет порог судорожной готовности (который при данном состоянии снижен) и понижает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки. У заболевших несахарным диабетом центрального генеза препарат понижает диурез и чувство жажды.
Подтверждено, что как психотропное средство препарат полезен при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или лекарствами лития).
Фармакокинетика
Всасывание. После приема в форме таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После разового приема обычной таблетки Сmax достигается через 12 ч. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм лекарства для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки лекарства, содержащего 400 мг карбамазепина, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.
Прием пищи значительно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
Равновесные концентрации лекарства в плазме крови достигаются в пределах 1–2 нед, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция иными лекарственными средствами, которые применяются одновременно), а также от состояния больного, дозировки лекарства и длительности лечения.
Выявлены существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства заболевших эти значения колеблются 4–12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30% по сравнению с концентрациями карбамазепина.
Распределение. При полной абсорбции карбамазепина объем распределения составляет 0,8–1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в СМЖ и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60% его уровня в плазме крови.
Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени как правило эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, считается цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30% активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, который образуется при участии уридилдифосфата-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).
Выведение. После однократного приема внутрь Т½ неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 ч, а после повторного приема лекарства — в среднем 16–24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (в частности фенитоин, фенобарбитал), Т½ карбамазепина составляет в среднем 9–10 ч.
Средний Т½ метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет около 6 ч после разового перорального приема эпоксида.
После разового перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозировки выводится с мочой, а 28% — с калом. Почти 2% от принятой дозировки выводится с мочой в неизмененном виде и около 1% — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.
Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов
Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций лекарства, может потребоваться использование более высоких доз карбамазепина из расчета мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.
Пациенты приклонного возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов приклонного возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).
Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока нет.
Состав и форма выпуска
табл. 200 мг блистер, №50
№ UA/9832/01/01 от 27.06.2014 до 27.06.2019
Показания
— эпилепсия:
- сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без нее;
- генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
- смешанные формы судорожных припадков.
Мезакар возможно использовать как в роли монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
- Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью предупреждения обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
- Синдром алкогольной абстиненции.
- Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
- Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.
Применение
таблетки Мезакар прописывают перорально; зачастую суточную дозу лекарства надлежит распределять на 2–3 приема. Препарат возможно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с малым количеством жидкости, в частности со стаканом жидкости. Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями HLA-А*3101 аллеля по происхождению, по возможности должны пройти исследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжелых побочных реакций со стороны кожи.
Эпилепсия. Лечение начинать с применения низкой суточной дозировки с постепенным ее повышением, нужно корректировать дозу с учетом потребностей каждого пациента.
Для подбора оптимальной дозировки лекарства может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозировки надлежит рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.
Взрослые: рекомендуемая начальная дозировка лекарства составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального эффекта; часто суточная дозировка составляет 800–1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться дозировка Мезакара, достигающая 1600 или даже 2000 мг/сут.
Пациенты приклонного возраста: пациентам приклонного возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарства Мезакар надлежит подбирать с осторожностью.
Дети: возможно начинать с применения 100 мг/сут; дозу повышать постепенно — каждую неделю на 100 мг.
Обычная суточная дозировка лекарства составляет 10–20 мг/кг массы тела (принятая за несколько приемов).
Для детей в возрасте старше 15 лет дозирование, как у взрослых.
Если вероятно, Мезакар надлежит назначать в роли монотерапии, однако в случае применения с иными лекарственными средствами предлогается режим такого же постепенного повышения дозировки лекарства. При назначении лекарства Мезакар в добавление к противоэпилептической терапии дозу надлежит постепенно повышать, не изменяя дозировки применяемого(-ых) противоэпилептического(-их) лекарства(-ов) или в случае необходимости корректируя ее.
Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах. Диапазон доз — около 400–1600 мг/сут; зачастую — 400–600 мг/сут, разделенных на 2–3 приема. При остром маниакальном состоянии предлогается достаточно быстрое повышение дозировки, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение низкими дозами.
Синдром алкогольной абстиненции. Средняя дозировка — 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу возможно увеличить (в частности до дозировки по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией лекарства Мезакар с седативно-снотворными лекарствами (в частности с клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеприведенных указаний относительно дозирования. После завершения острой фазы лечение Мезакаром возможно продолжать в роли монотерапии.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная)
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. Начальная дозировка лекарства Мезакар составляет 200–400 мг/сут (100 мг 2 раза в сутки для пациентов приклонного возраста). Ее надлежит медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (зачастую до дозировки по 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов дозировки 200 мг 3 или 4 раза в сутки достаточно для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная дозировка Мезакара 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу нужно постепенно снижать до минимальной поддерживающей.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к карбамазепину или подобным в химическом отношении лекарственным препаратам (в частности трициклическим антидепрессантам), или любому другому компоненту лекарства;
- AV-блокада;
- подавление костного мозга в анамнезе;
- печеночная порфирия (в частности острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе;
- одновременное использование с ингибиторами МАО.
Побочные эффекты
в начале лечения препаратом Мезакар или при использовании слишком высокой начальной дозировки лекарства, или при лечении пациентов приклонного возраста появляются определенные типы нежелательных реакций, в частности, со стороны ЦНС, ЖКТ или аллергические кожные реакции.
Дозозависимые побочные реакции зачастую проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозировки лекарства. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки лекарства или значительных изменений концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях предлогается мониторировать уровень активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу лекарства на более мелкие (в частности на 3–4) отдельные дозировки.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения; тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга.
Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаки, напоминающие лимфому, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепатоспленомегалия и изменения показателей функции печени и синдром исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков, выявляемых в разных комбинациях). Возможны нарушения со стороны других органов (в частности печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки), асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактические реакции, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.
Со стороны эндокринной системы: отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы крови вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что иногда приводит к гипергидратации, которая сопровождается летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия; измененные показатели функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона, что, в основном, не сопровождается клиническими проявлениями.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: недостаточность фолатов, снижение аппетита, острая порфирия (острая интермиттирующая и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя порфирия кожи).
Психические расстройства: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания, активация психоза.
Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, седативный результат, ухудшение памяти, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (в частности затуманивание зрения); аномальные непроизвольные движения (в частности тремор, дистония, тик), нистагм; орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (в частности дизартрия или невнятная речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, парез; нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.
Со стороны органа зрения: нарушение аккомодации (в частности затуманивание зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.
Со стороны органа слуха и лабиринта: расстройства слуха, в частности, звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.
Со стороны сердца и сосудов: нарушение внутрисердечной проводимости; АГ или артериальная гипотензия; брадикардия, аритмии, AV-блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ИБС, тромбофлебит, тромбоэмболия (в частности эмболия сосудов легких).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея или запор, боль в животе, глоссит, стоматит, панкреатит, колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) (вызванное индукцией печеночных ферментов, которое зачастую не имеет клинического значения), повышение уровня ЩФ, трансаминаз в крови, гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергический дерматит, крапивница (иногда в тяжелой форме), эксфолиативный дерматит, эритродермия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, зуд, синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм, острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной и костной ткани: мышечная слабость, артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение уровня кальция и 25-гидроксиколекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу), переломы, снижение минеральной плотности костной ткани.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (в частности альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в плазме крови/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы: половая дисфункция, импотенция, эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (с уменьшением количества и/или подвижности сперматозоидов).
Общие нарушения: общая слабость.
Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований: повышение внутриглазного давления, повышение уровня ХС, ЛПВП, ТГ в плазме крови.
Инфекции и инвазии: реактивация вируса герпеса человека IV типа.
Особые указания
Мезакар надлежит назначать только под контролем и лишь после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и с прерванными курсами терапии препаратом Мезакар. Предлогается проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии. Мезакар проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением надлежит предупредить и проконсультировать по поводу возможных факторов риска.
Надлежит помнить о вероятной активации скрытых психозов, а что касается пациентов приклонного возраста — о вероятной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.
Препарат зачастую неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что увеличение выраженности приступов вероятно у пациентов с атипичными абсансами.
Гематологические эффекты. С применением лекарства связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; но из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при использовании лекарства Мезакар. Общий риск для людей, которые не получали терапии, составляет 4,7/1 000 000 человек в год для развития агранулоцитоза и 2 человека/1 000 000 в год — для развития апластической анемии.
Пациентов надлежит проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций.
Пациента надлежит предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко появляются, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, надлежит срочно обратиться к врачу.
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов существенно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу и требуется проведение постоянного общего анализа крови пациента. Лечение препаратом Мезакар нужно прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая считается серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, в частности, лихорадкой или болью в горле. Использование лекарства Мезакар надлежит прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.
Периодически или часто отмечается временное или устойчивое снижение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приемом лекарства Мезакар. Но для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения надлежит осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, вероятно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).
Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включающие ТЭН или синдром Лайелла, ССД, при использовании лекарства Мезакар появляются очень редко. Пациентам с серьезными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечают в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Мезакар. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о тяжелых дерматологических реакциях (в частности ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием лекарства Мезакар надлежит срочно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Фармакогеномика. Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с (HLA)-В*1502. Имеется данные о выраженной корреляции между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД характерна для некоторых стран Азии (в частности о. Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (НLА)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет >15% на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, ≈10% — на о. Тайвань, ≈4% — в Северном Китае, ≈2–4% — в Южной Азии (включая Индию) и <1% — в Японии и Корее. Распространение аллеля (НLА)-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.
У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения препаратом Мезакар надлежит проводить тестирование на наличие аллеля (НLА)-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (НLА)-В*1502 дает положительный эффект, то лечение препаратом Мезакар начинать не надлежит, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты лечения. У пациентов, которые прошли исследование и получили отрицательный эффект по (НLА)-В*1502, отмечают низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать.
В настоящее время ввиду отсутствия данных точно неизвестно, у всех ли лиц южно-восточного азиатского происхождения существуют риски.
Аллель (НLА)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, надлежит избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов с аллелем (НLА)-В*1502, если возможно использовать альтернативную терапию. Зачастую не предлогается проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (НLА)-В*1502. Зачастую не предлогается проводить скрининг заболевших, уже получающих Мезакар, поскольку риск появления ССД/ТЭН существенно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия в генах пациента аллеля (НLА)-В*1502.
У пациентов европеоидной расы связь между геном (НLА)-В*1502 и возникновением ССД отсутствует.
Связь с (HLA)-А*3101. Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения лекарства Мезакар надлежит воздержаться.
Ограничение генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия.
Другие дерматологические реакции. Вероятно развитие быстротекущих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, в частности, изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема. Зачастую они проходят через несколько дней или недель как при постоянном режиме дозирования, так и после снижения дозировки. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких быстротекущих реакций, больной должен находиться под наблюдением, чтобы срочно прекратить использование лекарства в случае необходимости.
Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь). Но установлено, что наличие (НLА)-В*1502 может свидетельствовать о риске появления вышеупомянутых реакций.
Гиперчувствительность. Мезакар может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, высыпанием, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также вероятно воздействие на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстый кишечник).
Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь).
Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин надлежит проинформировать о том, что где-то у 25–30% таких заболевших также могут отмечать реакции гиперчувствительности на окскарбамазепин. При использовании карбамазепина и фенитоина вероятно развитие перекрестной гиперчувствительности. При появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, использование лекарства Мезакар надлежит срочно прекратить.
Приступы. Мезакар надлежит использовать с осторожностью у пациентов со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов использование лекарства Мезакар надлежит срочно прекратить.
Повышение частоты приступов вероятно при переходе с пероральных форм лекарства на использование суппозиториев.
Функция печени. При терапии препаратом нужно проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодически оценивать эту функцию в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у лиц приклонного возраста. При обострении нарушений функции печени или при активной фазе заболевания печени нужно срочно прекратить прием лекарства.
Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности ГГТ. Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня ЩФ. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не считается показанием для отмены карбамазепина.
Тяжелые реакции со стороны печени вследствие применения карбамазепина выявляют очень редко. В случае появления признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени нужно срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Мезакар приостановить до получения результатов обследования.
Функция почек. Предлогается проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.
Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при использовании карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением надлежит измерить уровень натрия в крови. Далее надлежит измерять каждые 2 нед, затем — с интервалом в 1 мес в течение первых 3 мес лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов приклонного возраста. Надлежит в данном случае ограничивать потребление воды.
Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим нужно повышение дозировки заместительной терапии гормонами щитовидной железы у пациентов с гипотиреоидизмом.
Антихолинергические эффекты. Мезакар проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под наблюдением во время терапии.
Психические эффекты. Надлежит помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов приклонного возраста — спутанности сознания или возбуждения.
Суицидальные мысли и поведение. Имеется данные о возможности появления суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Механизм появления такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина.
Поэтому пациентов нужно проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если требуется, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) надлежит рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Мезакар может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и или прогестерона. Это может привести к снижению эффективной контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям.
Пациентки, принимающие Мезакар, для которых гормональная контрацепция считается необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток надлежит рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.
Мониторинг уровня лекарства в плазме крови. Тем не менее что корреляция между дозой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня лекарства в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, подозреваемой токсичности и при использовании более одного лекарства.
Снижение дозировки и отмена лекарства. Внезапная отмена лекарства Мезакар может спровоцировать приступы. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат надлежит осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным средством (в частности диазепам ректально или фенитоин в/в).
Перевод больного с приема таблеток на прием таблеток ретард. Клинический опыт показывает, что у некоторых заболевших при использовании таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозировки лекарства.
Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам приклонного возраста дозировки лекарства Мезакар надлежит подбирать с осторожностью.
Использование в период беременности или кормления грудью. У животных пероральное использование карбамазепина вызывало развитие дефектов.
У детей, у матерей которых диагностирована эпилепсия, отмечается склонность к возникновению патологии плода, в том числе врожденные пороки развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, увеличивет частоту данных нарушений, но убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциированных с применением карбамазепина нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о щели позвоночника и других врожденных аномалиях, в частности, челюстно-лицевые дефекты, кардиоваскулярные аномалии, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма.
Надлежит иметь в виду следующие данные:
- Использование лекарства Мезакар у беременных с эпилепсией требует особого внимания.
- Если женщина, получающая Мезакар, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость применения лекарства Мезакар, надлежит тщательно взвесить потенциальную пользу применения лекарства по сравнению с возможным риском (особенно в I триместр беременности).
- Женщинам репродуктивного возраста по возможности Мезакар надлежит назначать в роли монотерапии.
Предлогается назначать минимальные эффективные дозировки и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови.
Пациенток нужно проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков у ребенка и надлежит предоставлять им возможность антенатального скрининга.
В период беременности не надлежит прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострения заболевания могут угрожать здоровью как матери, так и ребенка.
Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности вероятно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому предлогается дополнительное назначение фолиевой кислоты до и в период беременности.
Новорожденные. С целью предупреждения нарушений свертывания крови у новорожденных предлогается назначать витамин К1 матери в последние недели беременности и новорожденному ребенку.
Известно несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связывают с применением карбамазепина и других противосудорожных препаратов матерью.
Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания над отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у детей грудного возраста надлежит тщательно взвесить. Матери, которые получают Мезакар, могут кормить грудью при условии, что ребенок наблюдается на предмет развития возможных побочных реакций (в частности чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).
Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонении от нормы показателей сперматогенеза.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Возможность пациента, принимающего Мезакар, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозировки) может быть нарушена вследствие появления головокружения и сонливости, поэтому при управлении автомобилем или механизмами пациенту надлежит соблюдать осторожность.
Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться использование более высоких доз лекарства (из расчета на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Мезакар возможно принимать детям в возрасте старше 5 лет.
Взаимодействия
цитохром Р450 3А4 (CYP 3A4) считается основным ферментом, который катализирует образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное использование ингибиторов CYP 3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может обусловливать развитие побочных реакций. Одновременное использование индукторов CYP 3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP 3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин считается мощным индуктором CYP 3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрацию других препаратов в плазме крови, которые в основном метаболизируются CYP 3A4 путем индукции их метаболизма.
Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных из карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (в частности головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозу лекарства Мезакар нужно соответственно корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном использовании с такими лекарствами.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.
Андрогены: даназол.
Антибиотики: макролидные антибиотики (в частности эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).
Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.
Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.
Противогрибковые средства: азолы (в частности итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).
Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.
Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.
Противотуберкулезные препараты: изониазид.
Противовирусные средства: ингибиторы протеазы для ВИЧ (в частности ритонавир).
Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.
Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.
Препараты для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.
Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.
Антиагрегантные препараты: тиклопидин.
Другие ингредиенты: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).
Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку увеличенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к развитию побочных реакций (в частности головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу лекарства Мезакар нужно соответственно корректировать и/или контролировать уровень лекарства в плазме крови, если Мезакар принимают одновременно с такими лекарствами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.
Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозировки лекарства Мезакар при одновременном использовании с такими лекарствами.
Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтической концентрации карбамазепина, предлогается корректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл до начала лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивые).
Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологические препараты: изотретиноин.
Взаимодействие с иными веществами. Препараты на основе лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum). Мефлохин может оказывать антагонистическое воздействие касательно противоэпилептического эффекта лекарства Мезакар. Соответственно, дозу лекарства Мезакар нужно корректировать.
Изотреноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; нужно контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.
Воздействие лекарства Мезакар на уровень в плазме крови одновременно назначаемых препаратов. Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать выраженность или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость в коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов соответственно клиническим требованиям.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное использование карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.
Антибиотики: доксициклин, рифабутин.
Антикоагулянты пероральные антикоагулянты (в частности варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол).
Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (в частности имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).
Противорвотное: аперпитант.
Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосукцимид, фелбамат, ламотригин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении и об единичных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови.
Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.
Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.
Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (в частности индинавир, ритонавир, саквинавир).
Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.
Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (надлежит рассмотреть способность применения альтернативных методов контрацепции).
Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), в частности фелодипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.
Кортикостероиды: кортикостероиды (в частности, преднизолон, дексаметазон).
Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.
Тиреоидные препараты: левотироксин.
Взаимодействие с иными лекарствами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (надлежит рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торамифен, миансерин, сертралин.
Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения. Одновременное использование карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Одновременное использование карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.
Одновременное использование карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к увеличению выраженности побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при условии терапевтических уровней в плазме крови).
Комбинированная терапия препаратом Мезакар и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может обусловить возникновение симптоматической гипонатриемии.
Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (в частности панкурония). Может возникнуть необходимость в повышении доз этих препаратов, а пациентам требуется особое наблюдение из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.
Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам предлогается воздерживаться от употребления алкоголя.
Противопоказанное взаимодействие. Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, Мезакар не предлогается использовать одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения лекарства нужно прекратить прием ингибитора МАО (минимум за 2 нед или раньше, если это позволяет состояние пациента).
Воздействие на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложноположительный эффект ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.
Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный эффект иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.
Передозировка
симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, зачастую отражают поражение ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Цнс
угнетение функций ЦНС; дезориентация, подавленный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — АГ, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.
Жкт
рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.
Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим влиянием карбамазепина.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходная по действию с антидиуретическим гормоном.
Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, прием активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Используется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функции сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств.
Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано в/в введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (в частности диазепама) или других противосудорожных средств, в частности фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная, осторожная инфузия 0,9% р-ра натрия хлорида. Эти меры могут быть полезными для предотвращения отека мозга.
Предлогается проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа.
Нужно предусмотреть способность повторного увеличения выраженности симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием лекарства.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
