Наименование: Ребетол (Rebetol)
Форма выпуска, состав и пачка
Капсулы твердые желатиновые, размер №1, корпус и крышечка матово-белого цвета; на корпусе надпись голубыми чернилами «200 mg» и голубая полоска; на крышечке капсул буквы «SP» и голубая полоска; содержимое капсул — порошок белого цвета.
1 капс. рибавирин 200 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид.
Состав надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, голубой алюминиевый лак FD&C №2.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт.
Фармакологическое действие
Противовирусный продукт. Является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов.
Ни рибавирин, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты Ребетола в физиологических концентрациях не обнаруживают признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С, или угнетения репликации вируса гепатита С. Монотерапия Ребетолом не приводит к элиминации РНК-содержащего вируса гепатита С или улучшению гистологии печени в последствии 6-12 мес применения продукта и на протяжении 6 мес в последствиидующих наблюдений. Применение Ребетола в монотерапии гепатита С (в т.ч. при его хронической форме) неэффективно. Однако комбинированное лечение Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b заболевших гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b .
Механизм, посредством которого Ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b проявляет свое противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, не известен.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь разовой дозы рибавирин легко и почти полностью всасывается (лишь в пределах 10% меченой дозы выделяется с калом). Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с эффектом «первого прохождения» через печень. Cmax достигается через 1.5 ч. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0.05 ч, 3.73 ч и 79 ч соответственно.
Распределение
После всасывания быстро распределяется в организме. При приеме Ребетола в разовых дозах от 200 мг до 1.2 г между дозой и показателем биодоступности существует линейная зависимость. Vd составляет примерно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.
Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особо детально для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es . Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обуславливающим большой Vd рибавирина.
При многократном введении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности при повторном приеме и единоразовом приеме равно 6. При приеме Ребетола в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл.
Метаболизм
Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: обратимое фосфорилирование и расщепление (дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита).
Выведение
Выведение рибавирина из организма медленное. Рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. После прекращения приема Т1/2 рибавирина составлял в пределах 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из организма (кроме плазмы).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У заболевших с почечной недостаточностью фармакокинетика при единоразовом приеме изменяется ( AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (при КК>90 мл/мин). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Фармакокинетика рибавирина при назначении единоразовой дозы больным с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В или С по шкале Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц.
Показания
В составе комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b:
лечение хронического гепатита С у больных, ранее получавших интерферон альфа-2b или пегинтерферон альфа-2b и имевших благоприятный ответ на проведенную терапию (нормализация активности АЛТ к концу курса лечения), у которых вв последствиидствии возник рецидив заболевания;
лечение хронического гепатита С, ранее не леченного, без признаков декомпенсации функции печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивностью к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
Режим дозирования
Ребетол назначают внутрь в суточной дозе 800-1200 мг, разделенной на 2 приема (утром и вечером) и совмещают с приемом пищи. Одновременно назначают интерферон альфа-2b в виде п/к инъекций 3 раза в неделю по 3 млн. ME или пегинтерферон альфа-2b п/к в дозе 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю.
Рекомендуемые дозы Ребетола в зависимости от массы тела при использовании в комбинации с интерфероном альфа-2b
Масса тела Суточная доза Ребетола Кол-во капсул
≤75 кг 1000 мг 5 (2 утром + 3 вечером)
>75 кг 1200 мг 6 (3 утром + 3 вечером)
Рекомендуемые дозы Ребетола в зависимости от массы тела при использовании в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b
Масса тела Суточная доза Ребетола Кол-во капсул
<65 кг 800 мг 4 (2 утром + 2 вечером)
65-85 кг 1000 мг 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 кг 1200 мг 6 (3 утром + 3 вечером)
Рекомендуемая продолжительность лечения — до 1 года. Индивидуальная продолжительность курса лечения зависит от клинического течения заболевания, ответа на проводимую терапию и ее переносимости.
После 6 мес терапии надлежит провести обследование пациента для выявления вирусологического ответа.
При отсутствии вирусологического ответа надлежит принять решение о прекращении комбинированной терапии Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения Ребетола надлежит скорректировать дозу или приостановить прием продукта до прекращения нежелательных явлений
Побочное действие
Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом Ребетола, так и интерферона альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b , также их комбинации.
Со стороны системы кроветворения: гемолиз — основной токсический эффект Ребетола. Однако снижение содержания гемоглобина само по себе обычно не является причиной прекращения терапии. Снижение содержания гемоглобина вследствие гемолиза (снижение содержания гемоглобина на величину >4 г/дл отмечается у 37% больных, получающих комбинированную терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b, и у 30% заболевших, получающих комбинированную терапию Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b; снижение содержания гемоглобина ниже уровня 10 г/дл отмечается только у 14% больных); возможно появление умеренно выраженной анемии, лейкопении, нейтропении, гранулоцитопении и тромбоцитопении; в отдельных случаях при использовании Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b возможно развитие апластической анемии.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, депрессия, раздражительность, бессонница, беспокойство, снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность, нервозность, эмоциональное возбуждение, агрессивное поведение, спутанность сознания; не часто — суицидальные мысли и попытки (при использовании в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b ).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, извращение вкуса, панкреатит (при использовании в комбинации с интерфероном альфа-2b), метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоидизм; нарушение функции щитовидной железы (изменение содержания тиреотропного гормона), требующее терапевтических мер, наблюдается в 3% случаев у заболевших, не имевших ранее таких нарушений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клетке, тахикардия, снижение или увеличение АД, сердцебиение, обморок.
Со стороны дыхательной системы: фарингит, кашель, одышка, бронхит, синусит, ринит.
Со стороны половой системы: приливы, снижение либидо, нарушение менструального цикла, аменорея, меноррагия, простатит.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, увеличение тонуса гладких мышц, артралгия.
Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, расстройство зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
Дерматологические реакции: алопеция, зуд, сухость кожи, нарушение структуры волос, сыпь, эритема, экзема, герпетическая инфекция, реакции повышенной светочувствительности; в отдельных случаях при использовании Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны лабораторных показателей: в отдельных случаях — увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом. Эти показатели нормализуются на протяжении 4 недель в последствии окончания терапии. Лишь у некординального числа больных при повышенном уровне мочевой кислоты отмечались клинические симптомы подагры, однако не требовавшие модификации дозы или отмены лечения.
Прочие: средний отит, аллергические реакции, боль в месте инъекции, слабость, недомогание, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, повышенное потоотделение, астения, снижение массы тела, сухость во рту, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, лимфаденопатия.
Противопоказания
тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и устойчивые к терапии формы), существовавшие, как минимум, на протяжении 6 мес до начала терапии Ребетолом;
заболевания щитовидной железы, устойчивые к терапии;
гемоглобинопатии (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия);
тяжелые заболевания почек (в т.ч. хроническая почечная недостаточность /КК менее 50 мл/мин/ с необходимостью проведения гемодиализа);
выраженные нарушения функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида (в т.ч. в анамнезе);
аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
возраст до 18 лет;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
высокая восприимчивость к рибавирину и другим компонентам продукта.
С осторожностью надлежит назначать продукт при прочих заболеваниях сердца, тяжелых заболеваниях легких (в т.ч. при хронических обструктивных заболеваниях легких), сахарном диабете со склонностью к кетоацидозу, нарушениях свертываемости крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или при значительном угнетении кроветворной функции костного мозга, также при комбинации с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза).
Беременность и лактация
Противопоказано применение продукта Ребетол при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Лечение Ребетолом не надлежит начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который надлежит проводить непосредственно перед началом применения продукта.
Больные женщины детородного возраста, принимающие Ребетол, также их половые партнеры должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время терапии и как минимум на протяжении 6 мес в последствии ее окончания.
Ежемесячно на протяжении всего этого периода необходимо проводить тесты на беременность. Если беременность наступит в ходе лечения или на протяжении 6 мес в последствии его окончания, пациентку надлежит проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия рибавирина на плод.
Больные мужчины и их половые партнерши — женщины детородного возраста — также должны пользоваться надежными методами контрацепции. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия рибавирина каждый из партнеров должен использовать эффективное контрацептивное средство во время лечения, также, как минимум, на протяжении 6 мес в последствии его окончания. Мужчины должны использовать презерватив.
Неизвестно, выделяется ли какой-или компонент рибавирина с грудным молоком.
В связи с повышенным риском неблагоприятного воздействия рибавирина на малыша грудное вскармливание надлежит прекратить до начала применения продукта.
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что рибавирин оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие в дозах, значительно более низких, чем рекомендованы для клинического применения. У животных рибавирин вызывал изменения спермы в дозах ниже терапевтической.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции печени или декомпенсированном циррозе печени.
Фармакокинетика рибавирина при назначении единоразовой дозы больным с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В или С по шкале Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц.
Применение при нарушениях функции почек
Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях почек, в т.ч. хронической почечной недостаточности (КК менее 50 мл/мин) с необходимостью проведения гемодиализа).
У заболевших с почечной недостаточностью фармакокинетика при единоразовом приеме изменяется ( AUC и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (при КК>90 мл/мин). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Особые указания
Безопасность и эффективность комбинированной терапии изучена только при использовании Ребетола с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Данных по эффективности и безопасности применения Ребетола в комбинации с другими интерферонами не имеется.
Перед назначением комбинированной терапии рекомендуется также ознакомиться с инструкцией по применению соответственно интерферона альфа-2b или пегинтерферона альфа-2b, прилагаемой к каждому из этих продуктов.
С осторожностью, в последствии соответствующего обследования и только под наблюдением кардиолога, надлежит назначать Ребетол пациентам с заболеваниями сердца, т.к. анемия, возникающая на фоне приема продукта (снижение содержания гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл наблюдали у 14% больных, получавших рибавирин во время клинических испытаний), может вызвать ухудшение сердечной недостаточности и/или обострение симптомов заболевания.При появлении симптомов ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение надлежит прекратить.
При аллергических реакциях (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) Ребетол надлежит немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная кожная сыпь не является основанием для прерывания лечения.
Поскольку с возрастом функциональные возможности почек могут снижаться, у пожилых больных до начала применения Ребетола необходимо исследовать их функцию.
Перед началом лечения надлежит оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза. В некоторых случаях (пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3) лечение можно проводить без предварительной биопсии печени.
Контроль лабораторных показателей
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, анализ электролитов, определение содержания креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени) надлежит проводить перед началом лечения, потом на 2-й и 4-й неделе лечения, и далее регулярно, по мере надобности.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию при комбинированном лечении Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, надлежит отказаться от выполнения работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля, управление механизмами).
Передозировка
Известен случай передозировки Ребетола, когда пациент с целью самоубийства на протяжении одного дня принял 10 г рибавирина в капсулах (50 капс. по 200 мг) и 39 млн.ME продукта в виде раствора для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн.ME). Пациент находился на протяжении 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.
Лекарственное взаимодействие
Исследование лекарственного взаимодействия Ребетола проводилось только с участием интерферона альфа-2b, пегинтерферона альфа-2b и антацидов.
При совместном приеме антацидного продукта, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон, и Ребетола в дозе 600 мг биодоступность рибавирина снижалась, показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. Представляется, что данное взаимодействие не является клинически значимым.
По данным фармакокинетического исследования при неединоразовом совместном использовании не было отмечено фармакокинетического взаимодействия между рибавирином и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b .
Рибавирин in vitro показал способность ингибировать фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не ясна. Однако они дают основания полагать, что конкурентное применение Ребетола с зидовудином или ставудином может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК ВИЧ в плазме использование Ребетола в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы надлежит пересмотреть.
Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск развития молочнокислого ацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином, абакавиром). У больных, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих ВААРТ, может развиться молочнокислый ацидоз. При назначении комбинированной терапии с Ребетолом в дополнение к ВААРТ надлежит проявлять повышенную осторожность.
Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с Ребетолом может сохраняться до 2 мес (5 периодов полувыведения рибавирина) в последствии прекращения его применения в связи с его замедленным выведением.
Доказательств лекарственного взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется.
По результатам исследований in vitro на микросомальных продуктах печени человека и крысы изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.
Токсикологические испытания не дают оснований полагать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Таким образом, возникновение какого-или взаимодействия с участием цитохрома Р450 маловероятно.
Биодоступность единоразовой пероральной дозы Ребетола увеличивалась при приеме пищи с повышенным содержанием жиров (показатели AUC и Сmax увеличивались на 70%).
Возможно, что увеличение биодоступности в этом исследовании было обусловлено замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. Значение данного исследования для клиники не определено. При исследовании клинической эффективности больным не давалось никаких инструкций по поводу времени приема продукта по отношению к приему пищи. Тем не менее, с целью достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме рекомендуется принимать продукт вместе с пищей.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности — 2 года. Не использовать по истечении периода годности.
Внимание!Перед применением медикамента «Ребетол (Rebetol)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Ребетол (Rebetol)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
