Наименование: Траклир
Действующее вещество
Бозентан* (Bosentan*)
АТХ
C02KX01 Бозентан
Фармакологические группы
- Вазодилатирующее средство [Вазодилататоры]
- Вазодилатирующее средство [Другие сердечно-сосудистые средства]
Состав
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг: круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, оранжево-белого цвета, с гравировкой «62,5» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг: овальные, двояковыпуклые, цилиндрической формы, оранжево-белого цвета, с гравировкой «125» на одной стороне.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — вазодилатирующее.
Фармакодинамика
Бозентан считается неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ETA и ETB). Бозентан уменьшает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) считается одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает возможностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.
Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.
Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и иными ЕТ-пептидами за связывание с ETA и ETB-рецепторами с незначительно более высоким сродством к рецепторам ETA (Кi=4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ETB (Кi=38–730 нмоль). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с иными рецепторами.
Эффективность
Эффективность у взрослых заболевших с ЛАГ. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ III–IV функционального класса (ФК) показали, что при добавлении бозентана к стандартной терапии, которая может включать антикоагулянты, вазодилататоры (в частности БКК), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, однако не включает эпопростенол, достоверно повышается толерантность к физическим нагрузкам. Основной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12-й нед в первом исследовании и на 16-й— во втором. Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4 нед терапии, было очевидным на 8-й нед и сохранялось до 28-й нед двойного слепого лечения в подгруппе из выборки заболевших. У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой. В первом исследовании показано, что использование бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Результаты исследования применения бозентана у пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой— 435 м) в течение 6 мес показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, а также сокращение числа летальных исходов и госпитализаций по причине ЛАГ. В связи с ухудшением течения ЛАГ в группе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан— 3 случая. При наблюдении в течение 6 мес зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить воздействие бозентана на выживаемость. У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированным с врожденными пороками сердца, при использовании бозентана в дозах 62,5 мг 2 раза в сутки и 125 мг 2 раза в сутки через 16 нед терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии существенно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).
В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, показан убедительный прирост толерантности к физической нагрузке. Улучшение показателей выживаемости в отдаленные сроки отмечено у всех заболевших, получающих бозентан в двух плацебо-контролируемых исследованиях, а также в их продлениях. Средняя длительность применения бозентана составляет (1,9±0,7) года (от 0,1 года до 3,3 лет), наблюдение проводили в течение (2±0,6) года. У большей части заболевших подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и ЛАГ III ФК (84%). Общая выживаемость в популяции в целом через 1 год применения бозентана составляет 93%, а через 2 года— 84% (оценка по методу Каплан-Майера). Выживаемость у заболевших с первичной ЛАГ через 1 и 2 года оказалась выше— 96 и 89% соответственно. По данным сравнительного исследования в 6 специализированных центрах (682 заболевших), выживаемость у заболевших с первичной ЛАГ, получающих бозентан, сопоставима с соответствующими показателями эпопростенола.
У пациентов с системной склеродермией оценка выживаемости по методу Каплан-Майера была ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Оценка параметров фармакокинетики у детей с ЛАГ проводилась в течение 12 нед применения бозентана.
Анализ гемодинамических показателей свидетельствует об увеличении сердечного индекса на 0,5 л/мин/м2, а также о снижении давления в легочной артерии на 8 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления на 389 дин·с·см-5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года), показали, что использование бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.
В исследовании продолжительностью 16 нед у заболевших, получающих бозентан, в среднем отмечено 1,4 случая появления новых язвенных поражений, а у получающих плацебо— 2,7 случая (р=0,0042). В другом исследовании, продолжительностью 24 нед, новые язвенные поражения конечностей отмечены в 1,9 и 2,7 случаях, соответственно (р=0,0351). Воздействие бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.
Фармакокинетика
Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа заболевших с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное действие бозентана у заболевших в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозировки и времени приема лекарства. После в/в введения бозентана его Vd и клиренс снижаются с увеличением дозировки и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозировки бозентана увеличение Cmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание. Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема лекарства внутрь.
Распределение. Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, как правило с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.
После однократного введения в/в в дозе 250 мг Vss составляет 18 л.
Метаболизм и выведение. После однократного введения в/в в дозе 250 мг клиренс— 8,2 л/ч. T1/2— 5,4 ч. При многократном использовании концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65 % от концентрации при однократном использовании. Вероятно снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозировки внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, однако только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит как правило выводится с желчью. У взрослых заболевших концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У заболевших с признаками холестаза системное действие этого метаболита может возрастать. Бозентан считается индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, вероятно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий результат на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4). Следовательно, бозентан не увеличивет концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.
Фармакокинетика в особых группах заболевших. На основании исследований всех параметров возможно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2 лет не оказывают существенное действие такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном использовании бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу лекарства подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356— BREATHE-3). Действие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной возможностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 нг·ч/мл (49%), 5,428 нг·ч/мл (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно и были ниже, чем значения 8,149 нг·ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20, 20–40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени. У заболевших с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у заболевших с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033— на 33%. У заболевших с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза, а активного метаболита Ro 48-5033— в 12,4 раза выше, чем у заболевших ЛАГ с сохранной функцией почек.
Фармакокинетика бозентана у заболевших с тяжелыми нарушениями функции печени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Предлогается избегать применения лекарства Траклир® у заболевших с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У заболевших с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается где-то на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает где-то в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У заболевших с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозировки. Использование бозентана у заболевших, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.
Показания препарата Траклир®
лечение легочной артериальной гипертензии II–IV ФК (по классификации ВОЗ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у взрослых и детей старше 3 лет, в т.ч.:
— первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;
— вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
— легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца и например, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера;
снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
Противопоказания
повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов лекарства;
нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
исходное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН;
выраженная артериальная гипотензия (сАД менее 85 мм рт. ст.);
одновременное использование с циклоспорином;
использование у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).
С осторожностью: тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 85 мм рт. ст.); хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ); легкие нарушения функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения). Не установлено влияния лекарства Траклир® на заживление существующих дигитальных язв.
Применение при беременности и кормлении грудью
В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое воздействие). Клинических исследований по применению лекарства у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения лекарства Траклир® во время беременности не изучен. Использование лекарства Траклир® при беременности противопоказано.
Использование у женщин репродуктивного возраста. Перед началом лечения препаратом Траклир® у женщин репродуктивного возраста надлежит подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам надлежит начать использование надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые прописывают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия препарат Траклир® может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам репродуктивного возраста не предлогается использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем (ТТС) или имплантатов), как единственный; им нужно использовать дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке надлежит обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное воздействие беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® предлогается ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.
Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не предлогается в период лечения препаратом Траклир®.
Побочные действия
В 20 плацебо-контролируемых иследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 заболевших получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг и 1838 заболевших получали плацебо. Длительность лечения составила в среднем 45 нед.
Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и 0,5% получающих плацебо), отмечали головную боль (11,5 против 9,8%), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 против 10,9%), повышение активности печеночных трансаминаз АСТ и/или АЛТ (10,9 против 4,6%) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 против 4,9%).
Использование бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты появления были сгруппированы следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения лекарства, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 2 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены полужирным курсивом.
Категории частоты не учитывают такие факторы, как длительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.
Со стороны системы кроветворения: часто— анемия, снижение гемоглобина; частота неизвестна1— анемия или снижение гемоглобина, когда нужно проведение гемотрансфузии; нечасто— тромбоцитопения; нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: часто— реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, сыпь)2; редко— анафилактические реакции и/или ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль3; часто— обморок4.
Со стороны ССС: часто— ощущение сердцебиения4, приливы крови к коже лица, снижение АД4.
Со стороны пищеварительной системы: часто— тошнота, рвота, боль в животе, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея; нечасто— повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко— цирроз печени, недостаточность функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто— покраснение кожи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто— периферические отеки, задержка жидкости5.
1 Частота не может быть оценена по имеющимся данным.
2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% заболевших, которые получали бозентан, и у 9,1%— плацебо.
3 Головную боль отмечали 11,5% заболевших, которые получали бозентан, и 9,8%— плацебо.
4 Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.
5 Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13,2% заболевших, которые получали бозентан и 10,9%— плацебо.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о нечастых случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном использовании лекарства Траклир® у заболевших с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты.
Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир®.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (AC-052-356— BREATH-3). Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 нед) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).
Изменения лабораторных показателей
Изменение активности печеночных трансаминаз. В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 нед лечения, развивалось постепенно, в основном, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о нечастых случаях развития у заболевших цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм появления указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозировки лекарства Траклир® или после ее снижения, несмотря на то прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.
В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% заболевших, получавших бозентан, и у 2,4%— плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4%— плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2% случаев (5 заболевших), получающих бозентан, и в 0,3% случаев (6 заболевших)— плацебо.
Гемоглобин. Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% заболевших, получающих бозентан, и у 3,9%— плацебо.
Взаимодействие
Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 увеличивет концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Действие ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном использовании надлежит соблюдать осторожность. Одновременное использование с флуконазолом, который как правило оказывает ингибирующее действие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное— на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не предлогается. По этой же причине не предлогается одновременное использование лекарства Траклир® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (в частности кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (в частности вориконазол).
Бозентан считается индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro, предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном использовании лекарства Траклир® и ЛС, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Надлежит учитывать способность снижения эффективности ЛС, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Вероятно, потребуется коррекция дозировки одновременно применяемых ЛС после начала приема лекарства Траклир®, изменение его дозировки или отмена.
Циклоспорин: одновременное использование лекарства Траклир® и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Css бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.
Такролимус, сиролимус: одновременное использование с препаратом Траклир® в клинических исследованиях не изучалось, но предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном использовании с препаратом Траклир®. В связи с указанным, Траклир® не надлежит использовать одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид: при одновременном использовании лекарства Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее действие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего возможно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, Траклир® не надлежит использовать одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с иными производными сульфонилмочевины.
Гормональные контрацептивы: при одновременном использовании в течение 7 дней лекарства Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема— комбинированного лекарства, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола,— отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения лекарства— внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов.
Варфарин: при одновременном использовании у здоровых добровольцев с препаратом Траклир® в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 и 38% соответственно. Опыт одновременного применения лекарства Траклир® и варфарина у заболевших с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозировки варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозировки варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозировки варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир®. Но предлогается обязательный контроль MHO, особенно в начале применения лекарства Траклир® и на этапах увеличения дозировки.
Симвастатин: при одновременном использовании в течение 5 дней лекарства Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы β-гидроксикислоты в плазме крови на 34 и 46% соответственно. Одновременное использование симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном использовании симвастатина и лекарства Траклир® предлогается контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозировки симвастатина.
Кетоконазол: одновременное использование в течение 6 дней лекарства Траклир® в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозировки лекарства Траклир® не проводится.
Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном использовании итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Несмотря на то, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов лекарства.
Рифампицин: при одновременном использовании у здоровых добровольцев в течение 7 дней лекарства Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и рифампицина, который считается индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов— на 90%. Вследствие этого вероятно значимое снижение эффекта лекарства Траклир® при совместном использовании с рифампицином. Данных о совместном использовании с иными индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также лекарствами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, несмотря на то с большой долей вероятности при их совместном использовании запрещено исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир®.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356— BREATH-3), в ходе которого 10 детей получали Траклир® в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов Cmax бозентана в плазме крови и AUC были где-то одинаковыми у заболевших, получавших и не получавших инфузию эпопростенола.
Силденафил: при одновременном использовании лекарства Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана— на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекция доз препаратов не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное использование лекарства Траклир® в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, Cmax и Cmin дигоксина в плазме крови на 12, 9 и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, вероятно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.
Одновременное использование нимодипина или лозартана не оказывает действие на экспозицию бозентана.
Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном использовании лекарства Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир/ритонавир 400+100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев начальная Cmin бозентана в плазме крови была где-то в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при использовании только одного бозентана. Css бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым уменьшает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом возможно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Траклир® и препараты, содержащие комбинацию лопинавир/ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, нужен контроль переносимости лекарства Траклир®. При совместном использовании с препаратом Траклир® в течение 9,5 дня, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (где-то на 14 и 17% соответственно). Нужен контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же результат.
Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с иными ЛС данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное действие бозентана на печень, совместное использование данной комбинации не предлогается.
Способ применения и дозы
Внутрь, утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
Лечение ЛАГ II–IV ФК (по классификации ВОЗ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузками клинических симптомов
Использование у взрослых
Для взрослых начальная дозировка составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, затем дозу увеличивают до поддерживающей— 125 мг 2 раза в сутки.
У части заболевших при неэффективности применения лекарства Траклир® при приеме дозировки 125 мг 2 раза в день вероятно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозировки до 250 мг 2 раза в сутки. Нужно внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое воздействие лекарства на печень.
Прекращение терапии. Есть ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Траклир®. Сведений о клинически значимом ухудшении течения ЛАГ в результате резкой отмены лекарства нет. Несмотря на то, чтобы понизить риск клинического ухудшения состояния заболевших и предотвратить синдром отмены, дозу лекарства предлогается снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3–7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей. Начальная дозировка лекарства Траклир® составляет 62,5 мг 2 раза/сут в течение 4 нед, затем дозу повышают до поддерживающей 125 мг 2 раза в сутки. Клиническое состояние заболевших нужно контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир® и учитывая способность негативного влияния лекарства на функцию печени. Данные об эффективности и безопасности лекарства у детей до 18 лет отсутствуют.
Особые группы заболевших
Нарушение функции печени. У заболевших с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозировки лекарства. Применения лекарства Траклир® у заболевших со средней степенью тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени надлежит избегать (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У заболевших с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозировки лекарства. У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекция дозировки лекарства.
Использование у пожилых заболевших. У заболевших старше 65 лет не требуется коррекция дозировки лекарства.
Использование у детей старше 3 лет и пациентов с низкой массой тела
Легочная артериальная гипертензия. Детям старше 3 лет, а также пациентам с низкой массой тела (менее 40 кг) Траклир® назначается в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента.
Безопасность применения лекарства Траклир® в более высоких дозах у детей старше 3 лет не установлена.
Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
Данные по эффективности и безопасности применения лекарства Траклир® у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.
Данные о использовании лекарства у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозировки таким больным надлежит применять информацию, указанную в таблице подбора доз у детей с ЛАГ.
Передозировка
Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут в течение 2 мес у заболевших с иными заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.
Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.
Особые указания
Не установлено соотношение польза/риск у заболевших с легочной артериальной гипертензией I ФК.
Надлежит рассмотреть целесообразность назначения других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (в частности эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния пациента.
Траклир® возможно назначать только в тех случаях, если системное сАД выше 85 мм рт. ст. (см. «Противопоказания»).
Функция печени
Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом лекарства Траклир® носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз зачастую происходят в течение первых 26 нед терапии, однако могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с препаратом Траклир® ЛС, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.
Нужен контроль активности печеночных трансаминаз перед началом терапии препаратом Траклир®, а затем надлежит контролировать эти показатели 1 раз в месяц в период лечения.
Рекомендации по проведению терапии и контроля в случае повышения активности АЛТ/АСТ
При активности АСТ/АЛТ в 3–5 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ надлежит понизить суточную дозу лекарства Траклир® или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность ферментов вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема лекарства Траклир® в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 5–8 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ надлежит отменить препарат Траклир®; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность ферментов вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема лекарства Траклир® в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 8 и более раз выше ВГН: терапию надлежит прекратить, возобновление приема лекарства Траклир® исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае возникновения тошноты, рвоты, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию препаратом Траклир® надлежит прекратить, возобновление приема лекарства Траклир® не предлогается.
Возобновление терапии препаратом Траклир®. Возобновить терапию препаратом Траклир® возможно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический результат от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений и активность печеночных трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир®. Предлогается проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию надлежит начинать в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования лекарства (см. «Способ применения и дозировки»).
Активность печеночных трансаминаз нужно проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир®, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.
Гемоглобин
Терапия с применением лекарства Траклир® ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не считается прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4–12 нед терапии. Предлогается контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Траклир®, через 1 и 3 мес терапии и в последующем— 1 раз в 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, надлежит провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.
Терапия у женщин репродуктивного возраста
Использование лекарства Траклир® у женщин репродуктивного возраста вероятно только в случае, когда до начала лечения отсутствие беременности подтверждено отрицательным тестом и подобраны надежные методы контрацепции.
Перед началом лечения препаратом Траклир® женщинам репродуктивного возраста надлежит провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и по рекомендации врача-гинеколога использовать надежные методы контрацепции.
Нужно информировать пациенток о том, что вследствие фармакокинетического взаимодействия использование лекарства Траклир® может снижать эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный; нужно использовать дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (пероральные, инъекционные препараты и трансдермальные терапевтические системы (ТТС), имплантируемые внутриматочные устройства). Надлежит обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора надежного средства контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное воздействие беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® предлогается 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как возможно более ранней диагностики беременности.
Возможное воздействие на сперматогенез у взрослых
В исследовании АС-052-402 изучали воздействие на сперматогенез лекарства Траклир® при приеме в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, а затем— 125 мг в день в течение 5 мес. В обследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства заболевших (n=22) спустя 6 мес лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса.
Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 мес лечения препаратом Траклир®, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 нед. Через 2 мес после отмены лекарства Траклир® общее количество спермы у этого больного вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у заболевших. Несмотря на то, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Траклир®, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном использовании не противоречит результатам токсикологических исследований лекарства.
Веноокклюзионная болезнь легких
Надлежит учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема лекарства Траклир® у заболевших с ЛАГ возникают признаки отека легких.
Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ
Периферические отеки— один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при использовании антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2% пациентов, получающих бозентан, и у 10,9%— плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения лекарства Траклир®. В связи с этим, пациентам прописывают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, надлежит провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (использование лекарства Траклир® или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Траклир® или его отмены.
ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией
Данные о использовании лекарства Траклир® у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения совместного применения лекарства Траклир® и комбинации лопинавир/ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается.
Нужен контроль переносимости терапии препаратом Траклир® у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку вероятно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном использовании лекарства Траклир® и антиретровирусных препаратов вероятно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450, активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких заболевших нужно тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.
ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ
Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.
Одновременное использование с иными лекарственными лекарствами
Глибенкламид: не предлогается одновременное использование лекарства Траклир® и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Траклир®, надлежит использовать другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.
Флуконазол: одновременное использование флуконазола и лекарства Траклир® не предлогается. Комбинированное лечение не изучалось, однако при одновременном использовании вероятно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.
Рифампицин: одновременное использование лекарства Траклир® и рифампицина не предлогается. Применения сочетания лекарства Траклир® и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 нужно избегать.
Воздействие на возможность к управлению транспортными средствами и иными механизмами. Не изучалось воздействие Траклира® на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания, однако учитывая, что Траклир® может вызывать головокружение, надлежит соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг и 125 мг. По 14 табл. в блистере их пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 4 блистера в картонной пачке.
Производитель
Патеон Инк. 2100 Синтекс Корт, L5N7K9 Миссиссауга, Онтарио, Канада.
Хаупт Фарма Вюльфинг ГмбХ, Бетельнер Ландштрассе 18, Д-31028 Гронау, Германия.
Организация, уполномоченная принимать претензии на территории Российской Федерации: ООО «Актелион Фармасьютикалз РУС» 127055, Москва, ул. Новослободская, 23, 7-й этаж, офис 750.
Тел. (495) 258-35-94; факс (495) 258-35-95.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Траклир®
При температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Траклир®
5лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
