Наименование: Зокор Форте (Zocor Forte)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой кирпично-красного цвета, овальные, с гравировкой «MSD 749» на одной стороне и гладкие — на другой. 1 таб. симвастатин 40 мг. Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол, аскорбиновая кислота, лактоза водная, лимонная кислота, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид, тальк, железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический продукт.
Фармакологическое действие
Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гиполипидемический продукт, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ- КоА-редуктазы — фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования показали эффективность Зокора в отношении снижения уровней общего холестерина (Хс) в плазме крови, ЛПНП, триглицеридов (ТГ) и ЛПОНП, также повышения уровня ЛПВП у больных с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, также смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенный уровень холестерина является фактором риска (при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина). Заметный терапевтический эффект отмечается на протяжении 2 недель приема продукта, максимальный — через 4-6 недель в последствии начала лечения.
Эффект сберегается при продолжении терапии. После прекращения приема симвастатина общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, определенному до начала лечения. Механизм действия обусловлен тем, что активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.
В Скандинавском Исследовании Влияния Симвастатина на Выживаемость (4S) влияние терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия больных 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ИБС и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5.5-8.0 ммоль/л). В данном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании применение Зокора уменьшало риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда на 37%. Применение Зокортакже снижало риск надобности проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У больных с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений снижался на 55%. Более того, применение Зокора значительно (на 28%) снижало риск возникновения смертельных и несмертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения). В 5 летнем многоцентровом, рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом Исследовании Защиты Сердца (Heart Protection Study — HPS) эффективность терапии Зокором была продемонстрирована у 20536 больных с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с наличием сахарного диабета, инсульта и других сосудистых заболеваний.
Перед началом терапии у 33% больных уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл. В данном исследовании применение Зокора в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижало общую смертность на 13%, риск смерти, связанной с ИБС, на 18%, риск возникновения основных коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, риск возникновения надобности оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику) на 30%, риск возникновения надобности восстановления периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 16%, риск развития инсульта на 25%.
Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у больных с ИБС или без нее, включая заболевших с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов и цереброваскулярной патологией. У заболевших с сахарным диабетом применение Зокора на 21% снижало риск развития сосудистых осложнений, включая операции по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв. В другом многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 больных применение Зокора по данным коронарной ангиографии замедляло прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у больных, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. Анализ подгрупп из двух исследований, в которые было включено 147 больных с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что в группе больных, принимавших Зокор в дозе 20-80 мг/сут, уровень триглицеридов снижался на 21-39% (в группе плацебо — на 11-13%), Хс-ЛПНП на 23-35% (в группе плацебо — на 1-3%), всех типов липопротеинов, кроме ЛПВП, на 26%-43% (в группе плацебо — на 1-3%), а уровень Хс-ЛПВП повышался на 9%-14% (в группе плацебо –на 3%). У 7 больных с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), применение Зокора в дозе 80 мг/сут уменьшало уровень Хс-ЛПНП, включая Хс-ЛППП на 51% (в группе плацебо — на 8%), а уровень Хс-ЛПОНП и Хс-ЛППП на 60% (в группе плацебо — на 4%).
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь абсорбируется в пределах 85% дозы симвастатина. Cmax метаболитов симвастатина в плазме крови достигается через 1.3-2.4 ч в последствии приема; по некоторым данным Cmax симвастатина и его метаболитов достигается в период до 4 ч и медленно снижается через 12 ч примерно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг в день) сберегается линейный характер профиля AUС активных метаболитов в общем кровотоке. Линейная зависимость сберегается при повышении дозы до 120 мг/сут. Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не зависит от дозы симвастатина.
В исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу в последствии приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля продукта.
Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и долгом лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при долгом лечении.
Распределение
После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Содержание активной формы симвастатина (L-654,969) в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества связывается с белками плазмы. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через ГЭБ и плацентарный барьер не изучена.
Метаболизм
Подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Главными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6′-гидрокси-, 6″-гидроксиметил- и 6″-эксометилен-производные. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в 13-гидроксикислоту (L-654,969), мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов 6-гидроксикислоты (активных ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.
Выведение
Симвастатин и его метаболиты выводятся с желчью. В исследовании продукт в дозе 100 мг назначался в капсулах (5 х 20 мг). Меченный14С симвастатин накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного продукта было выявлено в каловых массах и всего в пределах 13% — в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании больных с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) в последствии приема одной дозы продукта концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови были примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Показания ИБС или высокий риск развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее).
У больных с сахарным диабетом, у больных с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у больных с заболеваниями периферических сосудов, или у больных с ИБС или предрасположенностью к ИБС Зокор Форте показан для:
снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт, операции реваскуляризации);
уменьшения риска надобности проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронарное шунтирование и чрескожная коронарная ангиопластика);
уменьшения риска надобности оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии. Гиперхолестеринемия.
При неэффективности диетотерапии и других немедикаментозных методов лечения Зокор Форте назначают совместно с диетой для:
снижения повышенного уровня общего холестерина, Хс-ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В (апо-В);
повышения Хс-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона);
снижения показателей ЛПНП/ЛПВП и общий Хс/ЛПВП;
гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
дополнение к диете и другим способам лечения заболевших с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо-В;
первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).
У заболевших сахарным диабетом Зокор Форте снижает риск развития периферических сосудистых осложнений (сокращает частоту проведения операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновения трофических язв). У больных с ИБС и гиперхолестеринемией Зокор Форте замедляет развитие коронарного атеросклероза (включая снижение частоты развития новых осложнений).
Режим дозирования
До начала применения продукта Зокор Форте пациенту надлежит назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую пациент должен соблюдать на протяжении всего курса терапии. Рекомендуемые дозы составляют от 5 до 80 мг. Кратность приема 1 раз/сут в вечернее время. При подборе дозы изменение режима дозирования надлежит производить с интервалами не менее чем в 4 недели. Максимальная суточная доза — 80 мг. Стандартная начальная доза для больных с ИБС или повышенным риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов) составляет 40 мг 1 раз/сут. Медикаментозная терапия назначается одновременно с диетой и лечебной физкультурой. Для больных с гиперхолестеринемией, не имеющих вышеперечисленных факторов риска, стандартная начальная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.
Для больных, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз/сут.
Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию можно начинать с дозы 10 мг 1 раз/сут. В случае надобности подбор доз надлежит проводить в соответствии с вышеописанной схемой. Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная доза составляет 40 мг 1 раз/сут, или 80 мг/сут в 3 приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером).
У таких больных Зокор применяют в комбинации с другими методами лечения, снижающими уровень холестерина (например, ЛПНП аферез), или без них, если они недоступны. Зокор Форте можно назначать как в качестве монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
У больных, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил, фибраты (кроме фенофибрата) или никотиновую кислоту в липидоснижающих дозах (более1 г/сут) в комбинации с симвастатином, наибольшая рекомендуемая доза симвастатина составляет 10 мг/сут. Для больных, принимающих одновременно амиодарон или верапамил, суточная доза Зокора Форте не обязана превышать 20 мг. Поскольку симвастатин выделяется почками в небольших количествах, нет надобности в коррекции режима дозирования у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
У больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) надлежит тщательно взвесить целесообразность назначения продукта в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозы считаются необходимыми, продукт надлежит назначать с осторожностью.
Побочное действие
До начала широкого использования продукта неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом продукта, были: боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% заболевших, являлись астения и головная боль. Имеются редкие сообщения о развитии миопатии.
В Исследовании Защиты Сердца (HPS) применение Зокора в дозе 40 мг в день на протяжении 5 лет подтвердило сопоставимость профиля безопасности продукта у больных, получающих Зокор (n=10269) в сравнении с плацебо (n=10267). Отказ от лечения в результате развития нежелательных явлений составил 4.8% в группе больных, получавших Зокор, и 5.1% в группе больных, получавших плацебо. Случаи развития миопатии у больных, получавших Зокор, составили менее 0.1%. Повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы и подтвержденное повторным исследованием) наблюдалось у 0.21% больных, получавших Зокор и у 0.09% больных, получавших плацебо.
В Скандинавском исследовании (4S) профили безопасности и переносимости были сопоставимы у больных, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг/сут, и у больных в группе плацебо (n=2223) при наблюдении на протяжении более чем 5.4 лет. Также имеются сообщения о развитии следующих побочных эффектов.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея), панкреатит; не часто — гепатит и желтуха; в отдельных случаях — выраженное и стойкое увеличение активности трансаминаз, ЩФ и ГГТ. Нарушения показателей функции печени обычно слабо выражены и носят преходящий характер.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, периферическая невропатия, парестезии.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, судороги мышц; не часто – рабдомиолиз; в отдельных случаях — увеличение активности КФК.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит. Аллергические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, общее недомогание.
Прочие: анемия. Препарат в целом хорошо переносится, большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2% больных в клинических исследованиях прекратили лечение в связи с развитием побочных эффектов.
Противопоказания
болезнь печени в активной фазе или стойкое увеличение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;
беременность;
лактация (грудное вскармливание);
высокая восприимчивость к любому компоненту продукта.
С осторожностью назначают пациентам с осложненным анамнезом (в т.ч. с почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета) из-за повышенного риска развития рабдомиолиза (многие из больных, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, относились к этой категории заболевших). Терапия симвастатином обязана быть временно прекращена у таких больных за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, также в в последствииоперационном периоде.
Пациентам с устойчивым увеличением активности трансаминаз, превышающим в 3 раза ВГН, продукт надлежит отменить. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) надлежит тщательно взвесить целесообразность назначения продукта в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если применение в таких дозах считают необходимыми, надлежит назначать их с осторожностью.
С осторожностью назначают продукт пациентам, злоупотреблявшим алкоголем до начала лечения.
Беременность и лактация
Зокор Форте противопоказан при беременности. Безопасность и эффективность применения продукта не доказана, поэтому если в процессе лечения Зокором Форте возникает беременность, продукт должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода. При надобности назначения Зокора Форте женщине в период лактации надлежит учитывать, что многие лекарственные продукты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется. Данные о выделении симвастатина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Симвастатин надлежит назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с устойчивым увеличением активности трансаминаз, превышающим в 3 раза ВГН, продукт надлежит отменить.
Применение при нарушениях функции почек
Поскольку симвастатин выделяется почками в небольших количествах, нет надобности в коррекции режима дозирования у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести. У больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) надлежит тщательно взвесить целесообразность назначения продукта в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозы считаются необходимыми, продукт надлежит назначать с осторожностью
Особые указания
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается возрастанием активности КФК более чем в 10 раз выше ВГН. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза при использовании симвастатина повышается при одновременном использовании с ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон). Следует избегать одновременного приема симвастатина со следующими продуктами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными продуктами невозможно отменить, надлежит приостановить терапию симвастатином на время приема данных продуктов.
Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 должен быть исключен, если преимущества комбинированной терапии не превышают возможного риска. Риск развития миопатии/рабдомиолиза при использовании симвастатина повышается при одновременном использовании с гемфиброзилом и другими фибратами (кроме фенофибрата), также с никотиновой кислотой (в дозах более 1 г/сут), с циклоспорином, даназолом. Доза симвастатина не обязана превышать 10 мг/сут для больных, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата) или никотиновую кислоту в дозах выше 1 г/сут. Следует избегать одновременного назначения симвастатина с данными продуктами, если преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск назначения лекарственных комбинаций.
Добавление фибратов или никотиновой кислоты к терапии симвастатином, как правило, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и увеличение концентрации ЛПВП. В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% больных, получавших симвастатин в дозе 80 мг одновременно с амиодароном.
У больных, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг/сут, риск развития миопатии увеличивается и составляет примерно 1%. Риск развития миопатии у больных, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 40 мг/сут, был примерно равным таковому при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут без сопутствующего приема дилтиазема. Дозы симвастатина для больных, получающих амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут.
Применение симвастатина в дозах выше 20 мг/сут совместно с амиодароном или верапамилом не рекомендуется, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии. В клинических исследованиях, в которых пациенты не получали сопутствующей терапии, частота возникновения миопатии/рабдомиолиза составляла примерно 0.03% у больных, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, 0.08% у больных, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут, и 0.4% у больных, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут.
Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, также пациенты, которым необходимо увеличить дозу продукта, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и надобности незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином обязана быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН увеличение уровня КФК указывают на наличие миопатии.
В большинстве случаев в последствии немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а уровень КФК снижается. В начале терапии симвастатином или при повышении доз продукта целесообразно проводить периодическое определение уровня КФК, однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предупредить развитие миопатии.
Многие пациенты, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели отягощенный анамнез (в т.ч. с почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета). Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином обязана быть временно прекращена у больных за несколько дней до выполнения оперативных вмешательств большого объема, также в в последствииоперационном периоде.
У больных, принимающих кумариновые антикоагулянты, показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения для исключения значительных изменений данного признака. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение надлежит проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля больных, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура обязана быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина.
У больных, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени. В клинических исследованиях у некоторых взрослых больных, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое увеличение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее ВГН). При отмене продукта активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не сопровождалось желтухой или другой клинической симптоматикой, данные реакции не связаны с гипервосприимчивостью. Некоторые из больных имели отклонение показателей функции печени до начала терапии симвастатином и/или употребляли избыточное количество алкоголя. В исследовании 4S количество больных с более чем однократным увеличением активности трансаминаз (более чем в 3 раза превышающим ВГН) достоверно не отличалось в группах симвастатина и плацебо.
Повышение уровня сывороточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 больных (из 2221) в группе симвастатина и у 5 больных (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в данном исследовании получали симвастатин в изначальной дозе 20 мг/сут, у 37% доза была увеличена до 40 мг/сут. В двух контролируемых клинических исследованиях, где принимали участие 1105 больных, стойкое увеличение активности трансаминаз, связанное с применением продукта, наблюдалось в 0.7% и 1.8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг продукта соответственно. В исследовании HPS, в которое было включено 20536 больных, при приеме Зокора в дозе 40 мг/сут увеличение активности трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее ВГН) составило 0.21% (n=21) и 0.09% (n=9) в группах симвастатина и плацебо соответственно. Перед началом лечения (потом — в соответствии с клиническими показаниями) всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы.
Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, функциональные печеночные пробы надлежит проводить до начала титрации, потом через 3 мес в последствии достижения дозы 80 мг/сут, в последствии чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении всего первого года лечения.
Особое внимание надлежит уделять пациентам, у которых повышена активность трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени должен проводиться своевременно в начале лечения и более часто в в последствиидующем. В тех случаях, когда активность трансаминаз нарастает, особо при устойчивом превышении в 3 раза ВГН, продукт надлежит отменить. При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими препаратами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее ВГН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре в последствии начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-или симптомами и не требовали отмены терапии. Данные длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.
У лиц старше 65 лет эффективность продукта (оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и Хс-ЛПНП) такая же, как и в популяции в целом; достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось. Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови продуктов, метаболизирующихся CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в последствии употребления 250 мл сока каждый день является минимальным, составляет примерно 13%) и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л/сут) при приеме симвастатина значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.
Использование в педиатрии
Данных по эффективности и безопасности применения продукта у малышей недостаточно, поэтому назначение детям не рекомендуется.
Передозировка
Сообщалось о нескольких случаях передозировки, наибольшая принятая доза составляла 3.6 г, при всем этом ни у одного пациента в последствиидствий передозировки не выявлено. Лечение: при надобности проводят симптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Симвастатин метаболизируется при участии CYP3A4, однако не обладает ингибирующей активностью в отношении этого кофермента, поэтому влияния симвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4, не ожидается.
При одновременном использовании мощные ингибиторы CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон) увеличивают риск возникновения миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном использовании циклоспорина или даназола с симвастатином в больших дозах. Риск развития миопатии повышается при совместном использовании симвастатина с другими гиполипидемическими продуктами, способными вызывать миопатию в условиях монотерапии.
Такими продуктами являются гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск возникновения миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым из продуктов в отдельности), также никотиновая кислота при использовании в дозе выше 1 г/сут. Риск развития миопатии увеличивается при совместном использовании амиодарона или верапамила с симвастатином в больших дозах. Риск развития миопатии некординально повышается у больных, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг. При совместном использовании симвастатин (в дозе 20-40 мг/сут) умеренно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов; MHO возрастает у здоровых добровольцев от 1.7 до 1.8, а у больных с гиперхолестеринемией — от 2.6 до 3.4.
У больных, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время или MHO должны определяться до начала применения симвастатина, также достаточно часто в начальный период лечения. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или MHO, его дальнейший контроль надлежит проводить с интервалами, рекомендуемыми для больных, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы или отмены симвастатинтакже надлежит проводить контроль протромбинового времени или MHO. Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у больных, не принимающих антикоагулянты.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности — 2 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Зокор Форте (Zocor Forte)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Зокор Форте (Zocor Forte)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
