Наименование: Золедронат-Тева
Действующее вещество
Золедроновая кислота* (Zoledronic acid*)
АТХ
M05BA08 Золедроновая кислота
Фармакологическая группа
- Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
Показания
По данным Physicians Desk Reference (2003), золедроновая кислота используется по следующим показаниям: гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях; множественная миелома; подтвержденные костные метастазы сóлидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).
Противопоказания
Гиперчувствительность (клинически значимая), в т.ч. к другим бифосфонатам.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности. При использовании у беременных женщин вероятно повреждающее воздействие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4мг (сравнение по AUC) приводило к пред- и постимплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, больной должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста предлогается предохраняться от наступления беременности.
Категория действия на плод по FDA— D.
Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не предлогается использование у кормящих женщин. На время лечения нужно прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях
Побочные эффекты золедроновой кислоты зачастую незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при использовании других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, озноб, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ, такие как тошнота и рвота, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48ч. Сообщалось о нечастых случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при использовании других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.
В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов; гипокальциемия (<7мг/дл) у 1,2%; гипофосфатемия <2мг/дл у 51,4% и <1мг/дл— у 1,4%.
Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.
Со стороны нервной системы и органов чувств: бессонница (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).
Со стороны респираторной системы: одышка (22,1%), кашель (11,6%).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота (29,1%), запор (26,7%), диарея (17,4%), абдоминальная боль (16,3%), рвота (14,0%), анорексия (9,3%).
Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).
Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей (14,0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).
Прочие: лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).
Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей
В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо— 445 пациентов):
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль— 18% (10%), головокружение (за исключением вертиго)— 14% (11%), бессонница— 14% (15%), парестезии— 12% (6%), депрессия— 12% (9%), гипестезия— 10% (8%), тревога— 9% (8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия— 29% (26%), нейтропения— 11% (8%).
Со стороны респираторной системы: одышка— 24% (20%), кашель— 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей— 8% (6%).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота— 43% (35%), рвота— 30% (25%), запор— 28% (35%), диарея— 22% (17%), абдоминальная боль— 12% (10%), снижение аппетита— 11% (9%), анорексия— 20% (22%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях— 53% (60%), миалгия— 21% (15%), артралгия— 18% (13%), боль в спине— 10% (6%).
Со стороны кожных покровов: алопеция— 11% (7%), дерматит— 10% (8%).
Прочие: утомляемость— 36% (28%), жар— 30% (18%), слабость— 21% (23%), отеки нижних конечностей— 19% (17%), озноб— 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела— 13% (13%), обезвоживание— 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей— 11% (9%).
В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4мг, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо):
повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) пациентов; гипокальциемия <7мг/дл у 0,7% (0%) и <6мг/дл у 0,6% (0,2%); гипофосфатемия <2мг/дл у 9,2% (3,1%) и <1мг/дл— у 0,6% (0,2%); гипермагниемия >3 мэкв/л— у 1,8% (1,9%); гипомагниемия <0,7 мэкв/л— у 0,2% (0%) пациентов.
Нефротоксическое воздействие
В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4мг/дл) и на и 1,0мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4мг/дл).
В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина— соответственно 9,3% и 3,8%); при сóлидных опухолях— 10,9% (11% и 9,1% соответственно); при раке простаты— 15,2% (12,2% и 40% соответственно).
Меры предосторожности
В связи с способностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, разовая дозировка не должна превышать 4мг и длительность инфузии должна составлять не менее 15 мин.
Бифосфонаты, в т.ч. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое воздействие, проявляющееся ухудшением функции почек и, вероятно, почечной недостаточностью. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был существенно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин по сравнению с пациентами, которым та же дозировка вводилась в течение 15 мин. Кроме того, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был существенно выше в группе пациентов, получавших дозу 8мг, даже если длительность инфузии составляла 15 мин. Хотя уровень риска снижается при введении дозировки 4мг в течение 15 мин, ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно увеличенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.
Пациентам, получающим золедроновую кислоту, нужно определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами нужно отменить введение очередной дозировки. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с ГКЗ нужно тщательное исследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.
После начала терапии нужен тщательный мониторинг уровня кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови, гематокрита и гемоглобина. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии. Перед введением каждой дозировки нужно определение уровня сывороточного креатинина.
Пациентам с ГКЗ перед началом лечения должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (вероятно развитие гипокальциемии) и только после достижения достаточной гидратации.
Условия хранения препарата
При температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
