Наименование: ГИЛЕНИЯ, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Финголимод — это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимода фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1-го типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через ГЭБ, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1-го типа, расположенными на нервных клетках в ЦНС. Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимода фосфат блокирует возможность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Такое перераспределение уменьшает проникновение патогенных клеток лимфоцитов в ЦНС, где бы они могли принимать участие в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.
Фармакодинамические эффекты. В течение 4–6 ч после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается где-то до 75% первоначальной. При непрерывном ежедневном использовании лекарства число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального — около 500 клеток/мкл или 30% исходного уровня. 18% пациентов достигли минимального количества <200 клеток/мкл, по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном использовании. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки преимущественно определяют воздействие финголимода. Около 15–20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти клеток, что важно для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, преимущественно, регулярно не протекает через лимфоидные органы, они не определяют воздействие финголимода. Увеличение количества периферических лимфоцитов отмечают в течение нескольких дней после прекращения приема финголимода, а нормальное их число достигается в течение 1–2 мес. Постоянное использование финголимода приводит к снижению количества нейтрофилов где-то до 80% начального уровня. Моноциты не подвергаются влиянию финголимода. Финголимод вызывает временное снижение ЧСС и задержку AV-проводимости на первых этапах лечения. Максимальное снижение ЧСС выявляют в первые 4–6 ч после приема, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в 1-й день. При продолжении применения лекарства ЧСС возвращается к исходному уровню в течение 1 мес. Снижение ЧСС, индуцированное финголимодом, может быть откорректировано путем применения атропина или изопреналина. Также продемонстрирован умеренный положительный хронотропный результат сальметерола при ингаляционном использовании. В начале лечения финголимодом отмечают повышение частоты предсердных экстрасистол, однако не повышается частота фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Финголимод не влияет на автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность ЧСС и реакцию на физические упражнения.
Фармакокинетика. Данные по фармакокинетике получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и заболевших с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом считается финголимода фосфат.
Абсорбция. Абсорбция финголимода происходит медленно (Тmax 12–16 ч) и экстенсивно (>85%). Прогнозируемая биодоступность при пероральном использовании составляет 93% (95% доверительный интервал (ДИ) 79–111%). Равновесная концентрация в крови достигается в течение 1–2 мес после применения 1 раз в сутки, а равновесный уровень где-то в 10 раз выше, чем после применения первой дозировки.
Прием пищи не влияет на Сmax или AUC финголимода. Сmax финголимода фосфата была повышена на 34%, а AUC оставалась неизменной. Поэтому препарат Гиления возможно использовать независимо от приема пищи.
Распределение. Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах, с фракцией в клетках крови — 86%. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови — <17%. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (>99%).
Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет около 1200±260 л.
Биотрансформация. Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации через изофермент цитохрома P450 4F2 и последующего распада подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов, а также путем образования фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично выявлен — им может быть либо CYP 4F2, либо CYP 3A4.
После однократного приема внутрь [14C] финголимода основными финголимод-родственными компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема, являются финголимод (23%), финголимода фосфат (10%) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).
Выведение. Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный Т½ составляет 6–9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному Т½.
После перорального применения 81% дозировки медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, однако являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет <2,5% дозировки. Через 34 дня выведение принятой дозировки составляет 89%.
Линейность. Концентрация финголимода и финголимода фосфата повышается практически пропорционально дозе после многократного применения по 0,5 и 1,25 мг 1 раз в сутки.
Характеристики у отдельных групп пациентов. Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести.
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В и С по Чайлд-Пью) отмечены изменения Cmax финголимода, однако AUC увеличилась на 12; 44 и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22%, а AUC значительно не изменилась. Фармакокинетику финголимода фосфата не оценивали у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности. Кажущийся Т½ финголимода оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, однако удлинился где-то на 50% у пациентов со средней тяжести или тяжелой печеночной недостаточностью. Финголимод не надлежит использовать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (классС по Чайлд-Пью). Финголимод надлежит использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней тяжести.
Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Надлежит с осторожностью использовать препарат Гиления у пациентов в возрасте от 65 лет.
Дети. Имеется ограниченное количество данных по исследованию почечной трансплантации, в которое были включены 7 детей в возрасте от 11 лет (обследование FTY720A0115). Сравнение этих данных с таковыми у взрослых здоровых добровольцев имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы относительно фармакокинетических свойств финголимода у детей.
Состав и форма выпуска
капс. тверд. 0,5 мг блистер, №28
№UA/11704/01/01 от 30.08.2011 до 30.08.2016
Показания
Гиления показана как монотерапия, модифицирующая рецидивирующее течение рассеянного склероза у взрослых пациентов следующих групп.
Пациенты с высокой активностью. К этой группе относятся больные, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения интерферонами-бета не вызвал терапевтического эффекта. То имеется, в течение последнего года на фоне лечения интерферонами у пациентов должно быть отмечено не менее 1 обострения, а на МРТ головного мозга — как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов или хотя бы один очаг, накапливающий гадолиний.
В группу «без реакции на терапию» также могут быть включены пациенты, у которых на фоне лечения состояние не изменилось или увеличилось количество обострений, и больные, перенесшие более тяжелые рецидивы по сравнению с предыдущим годом.
Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремиттирующим течением рассеянного склероза. В данную группу входят больные при наличии двух или более инвалидизирующих обострений в течение года, или выявленные на МРТ головного мозга один или более гадолинийусиленных очагов, или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущей МРТ.
Применение
терапия должна быть начата и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
Дозирование. Рекомендуемая дозировка лекарства Гиления — 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат возможно использовать независимо от приема пищи. Если прием дозировки пропущен, лечение надлежит продолжить по плану.
Мониторинг первого приема лекарства, как и в начале лечения, предлогается в случае прерывания лечения на:
- 1 день или больше в течение первых 2 нед лечения;
- более чем на 7 дней в течении 3-й и 4-й недели лечения;
- более 2 нед после одного месяца лечения.
Если перерыв в лечении имеет меньшую длительность, чем указано выше, то лечение надлежит продолжить применением следующей дозировки.
Заболевших, которые используют интерферон-бета или глатирамера ацетат, возможно перевести на препарат Гиления при отсутствии признаков соответствующих патологических изменений, связанных с лечением, в частности нейтропении.
Дозирование в отдельных группах пациентов
Нарушение функции почек. Использование лекарства Гиления у пациентов с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучали. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют о том, что нет необходимости в коррекции дозировки для заболевших с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести.
Нарушение функции печени. Препарат Гиления не надлежит использовать у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Хотя нет необходимости в коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, у этих пациентов надлежит с осторожностью начинать терапию.
Пациенты приклонного возраста. Препарат Гиления надлежит использовать с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности.
Пациенты с диабетом. Использование лекарства Гиления у заболевших с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Препарат Гиления надлежит использовать с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, так как вероятно повышение риска появления макулярного отека. Надлежит проводить регулярные офтальмологические обследования таких пациентов для выявления макулярного отека.
Противопоказания
синдром иммунодефицита. Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая получающих иммуносупрессивную терапию или с ослабленным иммунитетом до терапии). Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез). Противопоказано пациентам с новообразованиями, за исключением пациентов с базально-клеточной карциномой. Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу. Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 мес. Нестабильная стенокардия. Инсульт. Транзиторная ишемическая атака. Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации. Сердечная недостаточность класса III/IV. Существующие или имеющиеся в анамнезе AV-блокада II степени типа Мобитц 2 или блокада III степени. Синдром слабости синусного узла (если больной не имеет функционирующего кардиостимулятора). Базовый интервал Q–Tс ≥500 мс. Одновременное использование с антиаритмическими средствами класса Iа и класса III.
Побочные эффекты
ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось при использовании лекарства Гиления в дозе 0,5 мг в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2302 (TRANSFORMS). Побочные явления приведены в соответствии с частотой появления: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте развития побочные реакции классифицированы в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции, вызванные вирусом гриппа; часто — инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, опоясывающий лишай; нечасто — пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения.
Психические нарушения: часто — депрессия; нечасто — подавленное настроение.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, мигрень.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто — макулярный отек*.
Кардиологические нарушения: часто — брадикардия, AV-блокада.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто — кашель; часто — диспноэ.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — экзема, алопеция, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине.
Системные нарушения и осложнения в месте введения: часто — астения.
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: очень часто — повышение активности АлАТ; часто — повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, печеночных ферментов, отклонения от нормы в функциональных тестах печени, повышение уровня ТГ в крови, уменьшение массы тела; нечасто — уменьшение количества нейтрофилов.
*Не сообщалось в исследовании D2301 (FREEDOMS) при использовании лекарства Гиления в дозе 0,5 мг. Категория частоты основывается на частоте развития явлений при использовании лекарства Гиления в дозе 0,5 мг (0,5% по сравнению с 0,2% в группе применения интерферона бета-1а) в исследовании D2302 (TRANSFORMS).
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции. В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота появления инфекций (72%) и серьезных инфекций (2%) при использовании дозировки 0,5 мг была подобна плацебо. Но инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени — пневмонию чаще отмечали у пациентов, принимавших препарат Гиления.
Два случая герпетической инфекции, которые были летальными, отмечены при использовании лекарства в максимальной дозе 1,25 мг: случай энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, у пациента, когда начало лечения ацикловиром было задержано на 1 нед, и случай первичной диссеминированной инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы, у пациента, который раньше не был инфицирован вирусом ветряной оспы и получал одновременно высокие дозировки стероидного лекарства для лечения рецидива рассеянного склероза.
Макулярный отек. В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек отмечали у 0,4% пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1% заболевших, получавших терапию в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев выявлены в течение первых 3–4 мес лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижалась его острота, но у других заболевших явления были асимптомными и диагностированы при рутинном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, преимущественно, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены лекарства Гиления. Риск рецидива после повторного назначения лекарства не оценивали.
Частота появления макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без него). Использование лекарства Гиления у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом — заболеванием, которое ассоциируется с повышенным риском развития макулярного отека, не изучали. В исследованиях трансплантации почки, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом, прием лекарства Гиления в дозе 2,5 и 5 мг сопровождался повышением частоты развития макулярного отека в 2 раза.
Брадиаритмия. Начало лечения препаратом Гиления сопровождается временным снижением ЧСС, а также может ассоциироваться с задержкой AV-проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение ЧСС отмечали через 4–6 ч после начала лечения с уменьшением средней ЧСС — 12–13 уд./мин во время применения лекарства Гиления 0,5 мг. ЧСС <40 уд./мин редко выявляли у пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг. В среднем ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 мес непрерывного лечения. Брадикардия была, преимущественно, асимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в первые 24 ч после начала лечения.
В клинических исследованиях рассеянного склероза блокада 1-й степени (пролонгированный интервал частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения препаратом Гиления 0,5 мг у 4,7% пациентов, у 2,8% пациентов при лечении интерфероном бета-1а для в/м применения и у 1,5% заболевших, получавших плацебо. АV-блокаду 2-й степени выявляли менее чем у 0,5% пациентов при лечении препаратом Гиления в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной AV-блокады, которая проходила спонтанно, зафиксированы через 6 ч после приема лекарства Гиления. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, отмеченные в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были преимущественно временными асимптомными и исчезали в течение первых 24 ч после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему препарат Гиления в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптомной AV-блокаде 2-й степени типа Мобитц I.
Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 ч после приема первой дозировки возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай с невыясненной причиной. В этих случаях применяли также сопутствующие лекарственные средства и/или у пациентов отмечали другие заболевания. Связь таких явлений с приемом лекарства Гиления не установлена.
АД. В клинических исследованиях рассеянного склероза использование лекарства Гиления в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, где-то на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического АД, которое отмечено где-то через 1 мес после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. АГ отмечали у 6,1% пациентов, принимавших препарат Гиления, и у 3,8%— получавших плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях АГ в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, при которых могло требоваться использование антигипертензивных средств или прекращение приема лекарства Гиления.
Трансаминазы печени. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8 и 2% пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг, отмечали асимптомное повышение сывороточных уровней печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз выявляли в некоторых случаях при повторном назначении лечения, подтверждая тем самым связь этого явления с приемом лекарства. В клинических исследованиях повышение уровней трансаминаз отмечали на всех этапах терапии, хотя в большинстве случаев — в первые 12 мес. Сывороточные уровни трансаминаз возвращались к норме в течение где-то 2 мес после отмены лекарства Гиления. У незначительного числа пациентов (n=10 для 1,25 мг, n=2 для 0,5 мг), у которых уровни печеночных трансаминаз повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение препаратом Гиления, повышенные уровни возвращались к нормальному в течение 5 мес.
Со стороны нервной системы. В клинических исследованиях отмечены редкие случаи со стороны нервной системы, которые возникали у пациентов при лечении препаратом Гиления в высоких дозах (1,25 или 5 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт, синдром задней обратной энцефалопатии и неврологические атипичные расстройства, таких как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту. В клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения сообщали о нечастых случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии при использовании лекарства в дозе 0,5 мг.
Сосудистые реакции. У пациентов, получавших препарат Гиления в более высоких дозах (1,25 мг), в нечастых случаях отмечали развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.
Респираторная система. Незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) отмечали при использовании лекарства Гиления в 1-й месяц лечения, в дальнейшем они оставались стабильными. На 24-й месяц лечения снижение прогнозируемого показателя FEV1 по сравнению с исходными значениями составило 3,1% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2%— для получавших плацебо. Расхождение заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Относительно показателя DLCO уменьшение на 24-й месяц составило 3,8% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7%— для получавших плацебо.
Лимфомы. Сообщалось о случаях развития лимфомы разных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании, включая смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна — Барр. В клинических исследованиях вероятность появления лимфомы (В-клеток) была выше, чем ожидалось в общей популяции.
У лиц с индивидуальной непереносимостью какого-либо компонента лекарства возможны реакции гиперчувствительности.
Особые указания
брадиаритмия. Начало лечения препаратом Гиления сопровождается временным снижением ЧСС, а также может быть связано с задержкой AV-проводимости, в частности имеется отдельные сообщения о полной транзиторной AV-блокаде, которая исчезла спонтанно.
После применения первой дозировки снижение ЧСС начинается в течение 1 ч и достигает максимума где-то через 4–6 ч. Этот результат после применения сохраняется в течении нескольких последующих дней, хотя зачастую симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения лекарства ЧСС возвращается к исходному в течение 1 мес, хотя у некоторых пациентов может вернуться с исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были, в основном, временными и асимптомными. Эти изменения зачастую не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижение ЧСС, индуцированное финголимодом, возможно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.
До применения лекарства и в конце 6-часового периода после приема первой дозировки всем пациентам надлежит провести ЭКГ и измерить АД. Предлогается наблюдение всех пациентов с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 ч для выявления симптомов брадикардии. Предлогается длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течении этого 6-часового периода.
В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии по необходимости надлежит назначить надлежащее лечение и наблюдать пациента до исчезновения симптомов. Если имеется необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема лекарства, надлежит проводить мониторинг в течении ночи в условиях медицинского учреждения.
Если ЧСС в 6-й час самая низкая с момента применения первой дозировки (максимальное фармакодинамическое воздействие на сердце еще может не проявиться), мониторинг надлежит продолжить как минимум на 2 ч и до тех пор, пока ЧСС не увеличится снова. Кроме того, если через 6 ч ЧСС <45 уд./мин или на ЭКГ выявлена AV-блокада 2-й степени или более высокого класса, или интервал Q–Tc ≥500 мс, надлежит проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Возникновение в любое время AV-блокады 3-й степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).
Ввиду риска развития серьезных нарушений сердечного ритма препарат Гиления противопоказано назначать пациентам с AV-блокадой 2-й степени (тип Мобитц II) или выше, синдромом слабости синусного узла или пациентам со значительным удлинением интервала Q–T (Q–Tc > 470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины)). Поскольку пациенты с ИБС (в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой АГ или тяжелым апноэ во сне, которые не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Гиления противопоказано.
Предлогается до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.
Использование лекарства Гиления у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими лекарствами класса Ia (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения лекарства Гиления сопровождается снижением ЧСС, препарат Гиления противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения лекарства Гиления у пациентов, получающих сопутствующую терапию блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или иными средствами, которые понижают ЧСС (в частности дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения препаратом Гиления также отмечалось уменьшение ЧСС, одновременное использование этих средств в начале лечения препаратом Гиления может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на ЧСС препарат в большинстве случаев не надлежит назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами. Назначение лекарства Гиления этим пациентам вероятно только если ожидаемая польза превышает риск. В случае назначения лечения препаратом Гиления предлогается получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение лекарствами, не снижающими ЧСС. Если использование препаратов, снижающих ЧСС, запрещено прекращать, предлогается получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге приема первой дозировки, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.
В пострегистрационный период отмечены отдельные явления задержки начала действия лекарства в течение 24 ч после первого приема, включая временную асистолию и летальный исход невыясненной этиологии. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или изначально существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением лекарства Гиления остается неопределенной.
Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема лекарства возникнут симптомы брадиаритмии, нужно обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение пациента до исчезновения симптомов.
Воздействие лекарства на ЧСС и AV-проводимость может возобновиться при возобновлении лечения препаратом Гиления, зависит от длительности перерыва и времени, прошедшего от начала лечения препаратом. После применения первой дозировки нужно организовать наблюдение пациента в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг приема первой дозировки и после введения второй дозировки финголимода. Мониторинг первого приема дозировки лекарства, как и в начале лечения, рекомендуют при прерывании лечения на:
- 1 день или больше в течение первых 2 нед лечения;
- более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недели лечения;
- более 2 нед после 1 мес лечения.
Если перерыв в лечении имеет меньшую длительность, чем указано выше, то лечение должно быть продолжено применением следующей дозировки.
Удлинение интервала Q–T. В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг интервал Q–T в равновесном состоянии, когда еще выявляют отрицательное хронотропное воздействие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала Q–Tc с верхней границей 90% ДИ 13 мс. Связи между зависимостью дозировка/ экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала Q–Tc не выявлено. Сигнал, указывающий на повышенную частоту появления отклонений в интервале Q–Tc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.
Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое воздействие лекарства на удлинение интервала Q–Tc не отмечено, но больные с повышенным риском удлинения интервала Q–T в клинические исследования не были включены. Назначения лекарственных препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала Q–Tc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, в частности гипокалиемией, врожденным удлинением интервала Q–T.
Инфекции. Основой фармакодинамического действия лекарства Гиления считается дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30% от начальных значений. Это возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.
Перед началом лечения препаратом Гиления должен быть проведен контрольный анализ крови (то имеется проведенный в течение 6 мес). Общий анализ крови также предлогается проводить периодически во время лечения, а также в случае появления признаков инфекционного заболевания. В случае подтверждения абсолютного количества лимфоцитов ≤0,2·109/л лечение надлежит временно прекратить до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях лечение финголимодом временно прекращали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов ≤0,2·109/л.
Начало лечения препаратом Гиления надлежит отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до его разрешения.
До начала терапии препаратом Гиления пациенты без ветряной оспы или вакцинации против вируса ветряной оспы (VZ) в анамнезе должны пройти тест на выявление антител к вирусу VZ. Изначально до начала приема лекарства Гиления у пациентов с отрицательными результатами анализа на наличие антител после прививки от ветряной оспы начало лечения надлежит отложить на 1 мес до развития полного эффекта вакцинации.
Воздействие лекарства Гиления на иммунную систему может увеличить риск инфицирования. Поэтому надлежит использовать эффективные методы диагностики и лечения у пациентов с симптомами инфекционного заболевания, которое возникло во время лечения. Во время терапии препаратом Гиления пациентов надлежит проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.
Надлежит рассмотреть временное прекращение применения лекарства Гиления при развитии у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии провести оценку соотношения польза/риск.
После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до 2 мес, поэтому в этот период нужно наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов надлежит проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в период до 2 мес после отмены лечения финголимодом.
Макулярный отек. У 0,4% пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с или без появления симптомов со стороны органа зрения. Макулярный отек в большинстве случаев отмечали в течение первых 3–4 мес лечения. Таким образом, через 3–4 мес после начала лечения предлогается проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в ходе терапии пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, надлежит выполнить исследование глазного дна, включая макулу.
У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом повышен риск развития макулярного отека. Препарат Гиления не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Предлогается у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое исследование перед началом и периодически во время лечения.
Продолжение применения лекарства Гиления у пациентов с макулярным отеком не оценивали. В случае развития макулярного отека у пациента предлогается отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после разрешения макулярного отека надлежит учитывать преимущества и риски для каждого отдельного пациента.
Функция печени. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, отмечали повышение активности печеночных трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее ВГН, по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВГН выявляли у 2% пациентов, получавших финголимод, и у 1% получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз отмечали при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, подтверждая связь этого нежелательного явления с его применением. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в течении всего курса лечения, хотя большинство случаев зафиксировано в первые 12 мес. Повышенные уровни трансаминаз в плазме крови возвращались к нормальным где-то в течение 2 мес после прекращения лечения финголимодом.
Препарат Гиления не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) в анамнезе. Препарат Гиления этим пациентам противопоказан.
Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода терапевтический курс у пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии надлежит начать после выздоровления.
Последние (то имеется полученные в течение последних 6 мес) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения Гиленией. При отсутствии клинических симптомов надлежит проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в 1-, 3-, 6-, 9- и 12-й месяц во время лечения и затем периодически. Если уровень печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН, надлежит проводить более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и ЩФ в плазме крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН прием Гилении надлежит прекратить и возобновить только в случае нормализации уровня трансаминаз.
У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия, желтуха и/или черная моча неизвестной этиологии, надлежит проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени — отменить препарат Гиления (в частности если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН и/или повышен уровень билирубина в плазме крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, и от пользы возобновления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.
Хотя данных, позволяющих установить, что у пациентов с изначально существующим заболеванием печени возрастает риск повышения активности печеночных проб при использовании лекарства Гиления, нет, при назначении лекарства Гиления надлежит соблюдать осторожность в отношении пациентов со значимым заболеванием печени в анамнезе.
Интерференция с серологическими тестами. Поскольку финголимод уменьшает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших препарат Гиления. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, нужен забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.
Эффекты на АД. Пациенты с АГ, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, поэтому надлежит соблюдать особую осторожность при назначении Гилении пациентам с неконтролируемой АГ.
В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, через 1 мес после начала лечения впервые отмечали повышение среднего показателя систолического АД где-то на 3 мм рт. ст. и диастолического АД где-то на 1 мм рт. ст. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании развитие АГ как побочного явления отмечено у 6,1% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,8% заболевших, получавших плацебо. Таким образом, во время лечения препаратом Гиления надлежит проводить регулярный мониторинг АД.
Респираторные эффекты. Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема FEV1 и диффузионной способности легких для DLCO отмечалось при использовании лекарства Гиления с 1-го месяца лечения и сохранялось стабильным позднее. Препарат надлежит с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и ХОБЛ.
Предварительное лечение иммунодепрессантами. При переводе пациентов с лечения интерфероном или глатирамера ацетатом на препарат Гиления период «вымывания» не считается необходимым при разрешении всех эффектов со стороны иммунной системы (то имеется цитопении), вызванных этими лекарствами.
Из-за длительного Т½ натализумаба сопутствующее воздействие и вследствие этого сопутствующие эффекты со стороны иммунной системы могут развиться в течение периода до 2–3 мес после прекращения его применения в случае немедленного начала лечения препаратом Гиления. Таким образом, надлежит соблюдать осторожность при переводе пациентов с лечения натализумабом на препарат Гиления.
При переводе пациентов с лечения иными иммунодепрессантами надлежит учитывать длительность и механизм их действия до начала лечения Гиленией, чтобы избежать аддитивного иммуносупрессивного действия.
Прекращение терапии. В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Гиления нужен 6-недельный интервал без медикаментозного лечения на основании Т½, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, в основном, возвращается к нормальному уровню в течение 1–2 мес после прекращения лечения. Восстановление лечения в этот период будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Использование иммуносупрессантов вскоре после отмены лекарства Гиления может вызывать аддитивное воздействие на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.
Использование в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Перед началом лечения препаратом Гиления женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около 2 мес, потенциальный риск для плода может сохраняться, и использование контрацепции надлежит продолжать в течение этого периода.
Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста надлежит получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не надлежит планировать беременность, предлогается использование активной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема лекарства Гиления, предлогается прекратить использование лекарства.
В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в том числе общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (сфингозин-1-фосфат-рецептор), участвует в формировании сосудов в течении эмбриогенеза. Отсутствуют данные о влиянии финголимода на родовую деятельность и роды.
Период кормления грудью. Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации в концентрациях, в 2–3 раза превышавших концентрации в плазме материнских особей. Ввиду возможности серьезных побочных реакций на финголимод у новорожденного в период применения лекарства надлежит прекратить кормление грудью.
Фертильность. Данные доклинических исследований не указывают, что Финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства Гиления у детей (в возрасте 0–18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Препарат Гиления не влияет или незначительно влияет на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Но, головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Гиления. В начале лечения предлогается, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 ч.
Взаимодействия
антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение. Надлежит с осторожностью использовать одновременно антинеопластические, иммуносупрессорные или иммуномодулирующие препараты из-за риска аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения лекарствами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось повышением частоты развития инфекций.
Вакцинация. Вакцинация может быть менее эффективной при приеме лекарства Гиления, а также в течение 2 мес после окончания лечения. Использование живых аттенуированных вакцин может приводить к риску появления инфекций и поэтому не предлогается.
Препараты, индуцирующие развитие брадикардии. Изучали использование финголимода одновременно с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как атенолол и дилтиазем. При использовании финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействий у здоровых добровольцев отмечают дополнительное 15% снижение ЧСС в начале лечения финголимодом, этот результат не определен при использовании дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих блокаторы β-адренорецепторов или другие средства, которые могут повышать ЧСС, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем, дигоксин), антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на ЧСС.
Введение одной дозировки финголимода вместе с изопротеренолом или атропином не изменяли воздействие лекарства. Кроме того, использование атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего.
Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Гиления, надлежит обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на препараты, не снижающие ЧСС, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Предлогается проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если использование лекарства, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.
Фармакокинетическое воздействие других лекарственных средств на финголимод. Финголимод метаболизируется с участием CYP 4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме. Одновременное использование финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза. Надлежит соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно со средствами, которые могут подавлять активность CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).
Фармакокинетика потенциальных взаимодействий свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CYР 2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.
Воздействие на лабораторные тесты. Поскольку финголимод уменьшает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови запрещено использовать для определения состояния лимфоцитов.
Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.
Фармакокинетические взаимодействия финголимода с иными веществами. Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 или субстратами основных белков-переносчиков.
При одновременном использовании финголимода с циклоспорином любые изменения в экспозиции циклоспорина или финголимода не отмечены. Таким образом, предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP 3A4. Не ожидается, что мощные ингибиторы белков-переносчиков будут влиять на распределение финголимода.
Вследствие одновременного применения финголимода с оральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) любых изменений в экспозиции оральных контрацептивных средств не выявлено. Исследования лекарственных взаимодействий с оральными контрацептивными средствами, содержащими другие прогестагены, не проводили, но не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.
Неизвестно, может ли уменьшить одновременное использование сильных индукторов системы цитохрома P450 экспозицию финголимода и финголимода фосфата.
Передозировка
о случаях передозировки не сообщалось. Но разовый прием в дозе, в 80 раз выше рекомендованной (0,5 мг), нормально переносился здоровыми добровольцами. Относительно дозировки 40 мг у 5 из 6 пациентов отмечали легкое ощущение сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.
Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. ЧСС зачастую начинает снижаться в течение 1 ч после первого приема лекарства, а максимальное снижение отмечают в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный результат лекарства Гиления сохраняется более 6 ч и постепенно уменьшается в течении последующих дней лечения. Получены сообщения о медленной AV-проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной AV-блокады, которая исчезала спонтанно.
Если передозировка отмечена при первом использовании лекарства Гиления, важно наблюдать пациента с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и АД, по крайней мере в течение первых 6 ч.
Кроме того, если через 6 ч ЧСС составляет <45 уд./мин или если на ЭКГ через 6 ч после приема первой дозировки выявлена AV-блокада 2-й степени или выше, или если интервал Q–Tc ≥500 мс, мониторинг надлежит расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения подобных признаков. Возникновение AV-блокады 3-й степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.
Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимода из организма.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
